Analysis of the regulatory mechanism of immunoglobulin gene rearrangements by DNA demethyltransferases

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K06598
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43050:Genome biology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Seo Hidetaka 東京大学, 大学院総合文化研究科, 講師 (00561531)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: DNAメチル化 / クロマチン構造 / 相同組換え / TETファミリータンパク質 / 抗体遺伝子

Outline of Final Research Achievements

In this project, we analyzed the mechanism of immunoglobulin gene rearrangements by TET proteins using DT40 cells. We found that immunoglobulin gene rearrangements were most reduced in the TET3-deficient cells, and that DNA methylation in the pseudogene region was enhanced. We also analyzed the transcriptional regulation of TET proteins and found that the three TETs are responsible for different regulation of gene expression. Analysis using a double mutant cell of TET showed decreased expression of AID, suggesting the regulation of AID expression by TET. These results suggest that TET proteins regulate immunoglobulin gene rearrangements through DNA methylation at immunoglobulin locus and the transcription of the related factors.

Free Research Field

分子生物学、細胞生物学、免疫学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

抗体遺伝子の再編成は、病原体の排除など、動物の免疫系にとって極めて重要なプロセスであるが、その染色体レベルの制御機構は依然として不明点が多い。本研究は、DNA脱メチル化酵素TETタンパク質に注目し、これによる抗体遺伝子再編成制御機構という新たな知見を得た点で、その学術的意義は高い。また、ニワトリの抗体遺伝子再編成とヒトの抗体遺伝子再編成のメカニズムは一部をシェアしているものの、完全に同一ではない。TETによる抗体遺伝子再編成がニワトリとヒトに共通しているのかどうかを知ることは、抗体遺伝子の進化を理解する上でも重要である。この意味でも、本研究は新たなパラダイムを拓いたと言える。