2022 Fiscal Year Annual Research Report

Regulation of signal transduction and cell growth by protein phosphatase 2A

Research Project

Project/Area Number	20K06619
Research Institution	Kanazawa University
Principal Investigator	桜井博金沢大学, 保健学系, 教授 (00225848)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	荒磯裕平金沢大学, 保健学系, 助教 (20753726)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords	Protein phosphatase 2A / PP2Aアダプタータンパク / Rbがん抑制遺伝子 / E2F転写調節因子 / 細胞周期
Outline of Annual Research Achievements	主要なシグナル伝達ツールであるタンパク質のリン酸化はプロテインキナーゼとプロテインホスファターゼのバランスにより制御される。細胞周期の進行を制御するCyclin-CDK→がん抑制タンパクRB→転写調節因子E2F経路の活性もリン酸化・脱リン酸化により調節されている。一方、細胞内の主要なSer/ThrホスファターゼであるPP2Aは、さまざまな機能に関与する300種以上のリン酸化タンパク質の脱リン酸化を触媒する。PP2Aのアダプタータンパクは、PP2Aと標的リン酸化タンパクの両方に結合し、PP2Aによる脱リン酸化を制御する。令和２，３年度はPP2AのアダプタータンパクであるIER2とIER5（immediate early response）に注目して研究を行った。IER2/5はPP2AによるRBの脱リン酸化を促進し、これによりE2F転写調節因子の活性が抑制され、細胞周期の進行を調節するCyclin D1やp21の発現が抑制された。令和4年度は、リン酸化タンパクであるE2F1 の活性制御におけるIER5-PP2Aの役割について検討した。その結果、IER5-PP2AはE2F1のリン酸化Ser375を脱リン酸化し、これによりE2F1は標的DNAへの結合およびE2F1の標的遺伝子であるカスパーゼなどのアポトーシス関連遺伝子の発現が誘導されることが示された。したがって、IER5-PP2AはRB-E2F1の標的遺伝子の発現について、細胞周期関連遺伝子に対しては抑制的にアポトーシス関連遺伝子に対しては誘導的に作用することが明らかになった。これらの結果は、IER-PP2A がRB-E2F1の遺伝子特異的な発現制御、および細胞周期やアポトーシスの調節に深く関与することを示している。