2023 Fiscal Year Annual Research Report
体温と代謝をつなぐ体温センサーTRPM2機能制御機構の解明
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20K06748
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| Research Institution | National Institute for Physiological Sciences |
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Principal Investigator |
加塩 麻紀子 生理学研究所, 生体機能調節研究領域, 特任准教授 (20631394)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | TRPM2 / 体温 / リン酸化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
温度感受性Transient receptor potential melastatin 2(TRPM2)は、脳、免疫細胞、膵臓等の体温下に保たれた広範な組織に発現しており、免疫機能やインスリン分泌調節への関わりが明らかになっている。一方で、過剰なTRPM2活性は細胞死や炎症を増悪させることも数多く報告されており、生理的環境においてTRPM2体温下活性が適切に調節されることで種々生理機能に寄与していると考えられる。
研究代表者はTRPM2が体温センサーとして機能することで、種々の生理機能調節に働く可能性に注目し、体温下TRPM2活性制御機構の一つと考えられる細胞内Ca2+とTRPM2リン酸化によるTRPM2活性化温度閾値調節の分子基盤を明らかにした。細胞内Ca2+は濃度依存性にTRPM2の温度閾値を低下させ、TRPM2リン酸化は細胞内Ca2+の効果に拮抗することで温度閾値を上昇させた。PKCによるリン酸化部位として同定されたThr738のリン酸化不全変異（T738A）はPKCの効果を消失させ、リン酸化模倣変異（T738D）はPKCの作用を再現したことから、TRPM2閾値調節御におけるThr738リン酸化の重要性が明らかとなった。以上の成果は論文報告済みである。
さらに、内因性リガンドとして知られる種々の分子によりTRPM2の活性化温度閾値が多面的な調節を受けていることを明らかにし、また体温下TRPM2活性制御を可能とする多分子との機能連関も見出している。以上の成果は近日中に論文報告予定である。
本研究期間で得た成果を基に、生理機能および病態生理に至る多角的な研究発展の可能性を見出しており、引き続き体温下TRPM2活性が持つ生理的意義の解明と、生理機能調節と細胞死・炎症といった病態の進行がどのようにしてスイッチするのか？という着眼点での研究を進めていきたい。
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