2023 Fiscal Year Annual Research Report
大脳神経細胞分化における高頻度体細胞突然変異の分子メカニズム
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20K06854
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
菅生 紀之 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 特任准教授(常勤) (20372625)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 分子・細胞・神経生物学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト脳の正常な発生発達過程では、多くの体細胞突然変異が神経細胞に生じることが明らかとなってきた。それは多様化のメカニズムと考えられている一方で、過剰になると脳発達障害や精神神経疾患に繋がることが示唆されている。しかし、発生発達過程のいつ・どこで・どのように変異が蓄積するのかに関しては不明な点が多い。本研究は、申請者らが明らかにしてきた神経細胞の発生・分化プログラムに組込まれたDNA修復酵素DNAポリメラーゼβ依存的なエピジェネティクス制御の一つであるDNA脱メチル化に際してのゲノム不安定性に焦点をあて、この高頻度体細胞突然変異の分子メカニズムを調べることを目的とする。最終年度は、環境要因として能動的DNA脱メチル化に関わる因子であるビタミンCに着目し、大脳皮質興奮性神経細胞特異的にビタミンCトランスポーターとDNAポリメラーゼβが共に欠損するマウスの作出に成功した。DNAポリメラーゼβ欠損で観察される神経細胞死がビタミンCトランスポーター欠損により顕著に減少することを明らかにした。この成果は、学会にてポスター発表を行なった。研究期間を通じて、マウスおよびヒトの脳発生過程の神経前駆細胞において、DNAポリメラーゼβが能動的DNA脱メチル化に際してのゲノム安定性維持に不可欠であることを明らかにした。その機能不全はDNA脱メチル化を受けるCG配列での体細胞突然変異を高い頻度で誘発し、またその変異スペクトラムは挿入・欠失に集中することを明らかにした。以上の成果は、脳発達障害や精神神経疾患の原因理解と予防に向けて貢献できる成果である。
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