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2021 Fiscal Year Research-status Report

Development of treatment for Parkinson's disease by improving striatal function

Research Project

Project/Area Number 20K06910
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

別宮 豪一  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (20626353)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywordsパーキンソン病 / 線条体 / L-ドーパ / ジスキネジア / ウィルスベクター / ΔFosB / DREADDs / グルタミン酸受容体
Outline of Annual Research Achievements

片側パーキンソン病モデルラットの線条体において、ウィルスベクターを用いてΔFosBを抑制した場合、L-ドパの薬理作用を減弱することなく、L-ドパ誘発性ジスキネジアの発現を有意に阻害することができた。行動実験後にモデル動物の脳を採取し、線条体における病理学的評価を行ったところ、一部のウィルスベクターにて報告されているような神経細胞毒性やグリア細胞の過剰な活性化は観察されなかった。また、同じく行動実験後に採取したモデル動物の線条体における生化学的解析においては、目的としたΔFosBの発現抑制が確認できたほか、L-ドパ誘発性ジスキネジアとの強い関連が報告されているリン酸化DARPP-32の有意な低下が見られた。以上により、ΔFosBはL-ドパ誘発性ジスキネジアの発現に深く関与し、治療の標的となり得ることが証明された。こちらに関しては、既に論文報告済である(Beck et al., Gene Therapy 2021)。
続いて、合成したデザイナーリガンドにより抑制を受ける遺伝子改変したGタンパク質共役受容体を、ウィルスベクター(rAAV-hSyn-hM4D(Gi))により片側パーキンソン病モデルラットの線条体に発現させ、線条体神経細胞の活動を抑制した場合、コントロールウィルスベクターを注入した動物群と比較して、こちらもL-ドパ誘発性ジスキネジアの発現を有意に阻害することができた。行動実験終了後の線条体における免疫組織化学では、ウィルスベクターによる神経細胞毒性は観察されず、安全面でも問題ないことが示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

グルタミン酸受容体(NR2B)の発現を特異的に抑制するウィルスベクターの作成に遅れがあるものの、既にDREADDs(Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs)を用いたラットの行動学実験までは終了している。

Strategy for Future Research Activity

グルタミン酸受容体(NR2B)の発現を特異的に抑制するウィルスベクターの作成に注力し、パーキンソン病モデル動物でのL-ドパ誘発性ジスキネジアの抑制効果を見る。また、DREADDsの行動実験で使用したモデル動物も含め、線条体組織に関する病理学的ならびに生化学的解析を追加し、L-ドパ誘発性ジスキネジア抑制効果のメカニズムを探求する。

Causes of Carryover

主にCOVID-19の感染流行により、海外関連施設と共同で行っているウィルスベクター(グルタミン酸受容体NR2Bの発現を抑制するもの)の作成に遅れが生じており、これに伴い培養細胞やモデル動物を用いた実験が一部しか行えなかったことにより、支出に減少が生じたためである。
次年度は主にウィルスベクターの作成、モデル動物を用いた行動実験、行動実験後の脳を用いた病理学的、生化学的解析にこれらの資金を用いる予定である。

  • Research Products

    (17 results)

All 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 6 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Int'l Joint Research] Emory University(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      Emory University
  • [Journal Article] piRNA/PIWI Protein Complex as a Potential Biomarker in Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis2022

    • Author(s)
      Abdelhamid Rehab F.、Ogawa Kotaro、Beck Goichi、Ikenaka Kensuke、Takeuchi Eriko、Yasumizu Yoshiaki、Jinno Jyunki、Kimura Yasuyoshi、Baba Kousuke、Nagai Yoshitaka、Okada Yukinori、Saito Yuko、Murayama Shigeo、Mochizuki Hideki、Nagano Seiichi
    • Journal Title

      Molecular Neurobiology

      Volume: 59 Pages: 1693~1705

    • DOI

      10.1007/s12035-021-02686-2

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An autopsy case of Alzheimer's disease with amygdala‐predominant Lewy pathology presenting with frontotemporal dementia‐like psychiatric symptoms2022

    • Author(s)
      Beck Goichi、Shigenobu Kazue、Ukon Koto、Yamashita Rika、Yonenobu Yuki、Morii Eiichi、Hasegawa Masato、Ikeda Manabu、Murayama Shigeo、Mochizuki Hideki
    • Journal Title

      Neuropathology

      Volume: 42 Pages: 147~154

    • DOI

      10.1111/neup.12786

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Erdheim-Chester Disease Involving the Central Nervous System with Latent Toxoplasmosis2022

    • Author(s)
      Wadayama Tomoya、Shimizu Mikito、Kimura Ikko、Baba Kousuke、Beck Goichi、Nagano Seiichi、Morita Ryo、Nakagawa Hidenori、Shirano Michinori、Goto Tetsushi、Norose Kazumi、Hikosaka Kenji、Murayama Shigeo、Mochizuki Hideki
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.8564-21

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Striatal ΔFosB gene suppression inhibits the development of abnormal involuntary movements induced by L-Dopa in rats2021

    • Author(s)
      Beck Goichi、Zhang Jie、Fong Kayoko、Mochizuki Hideki、Mouradian M. Maral、Papa Stella M.
    • Journal Title

      Gene Therapy

      Volume: 28 Pages: 760~770

    • DOI

      10.1038/s41434-021-00249-7

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Amyotrophic lateral sclerosis with speech apraxia, predominant upper motor neuron signs, and prominent iron accumulation in the frontal operculum and precentral gyrus2021

    • Author(s)
      Mitani Tomoki T.、Beck Goichi、Kido Kansuke、Yamashita Rika、Yonenobu Yuki、Ogawa Takuya、Saeki Chizu、Okuno Tatsusada、Nagano Seiichi、Morii Eiichi、Hasegawa Masato、Saito Yuko、Murayama Shigeo、Mochizuki Hideki
    • Journal Title

      Neuropathology

      Volume: 41 Pages: 324~331

    • DOI

      10.1111/neup.12763

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinical trajectory of a patient with filaminopathy who developed arrhythmogenic cardiomyopathy, myofibrillar myopathy, and multiorgan tumors2021

    • Author(s)
      Matsumura Tsuyoshi、Inoue Kimiko、Toyooka Keiko、Inoue Michio、Iida Aritoshi、Saito Yoshihiko、Nishikawa Tatsuya、Moriuchi Kenji、Beck Goichi、Nishino Ichizo、Fujimura Harutoshi
    • Journal Title

      Neuromuscular Disorders

      Volume: 31 Pages: 1282~1286

    • DOI

      10.1016/j.nmd.2021.10.002

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The deposition of phosphorylatedαSyn in the ENS could be a sensitive biomarker for prodromal Parkinson’s disease.2021

    • Author(s)
      Goichi Beck, Yumiko Hori, Yoshito Hayashi, Eiichi Morii, Tetsuo Takehara, Hideki Mochizuki.
    • Organizer
      第62回日本神経学会学術大会
  • [Presentation] 日本ブレインバンクネットワーク大阪拠点の構築.2021

    • Author(s)
      村山 繁雄、齊藤 祐子、別宮 豪一、望月 秀樹、谷池 雅子.
    • Organizer
      第62回日本神経学会学術大会
  • [Presentation] 行動型前頭側頭型認知症様症状を呈した辺縁系優位レビー病理を伴うアルツハイマー病の一剖検例.2021

    • Author(s)
      別宮 豪一、繁信 和恵、右近 琴、米延 友希、山下 里佳、池田 学、森井 英一、村山 繁雄、望月 秀樹.
    • Organizer
      第62回日本神経病理学会総会学術研究会
  • [Presentation] 脊髄小脳失調症8型(SCA8)に進行性核上性麻痺(PSP)様非定型4R-tauopathyを合併した一例.2021

    • Author(s)
      米延 友希、山下 里佳、別宮 豪一、村山 繁雄、望月 秀樹.
    • Organizer
      第62回日本神経病理学会総会学術研究会
  • [Presentation] A twenty-seven-year-old woman with 12 weeks of gestation who developed immune-mediated necrotizing myopathy favorably responding to immuno-modified treatment.2021

    • Author(s)
      Yuto Hayashi, Goichi Beck, Shigeo Murayama, Hideki Mochizuki.
    • Organizer
      5th Annual National Conference of Neuropathology Society of India (NPSICON 2021) with Asia-Oceanian Society of Neuropathology (AOCN) Congress.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] パーキンソン病と臨床診断されたTDP43関連黒質変性症の一例.2021

    • Author(s)
      山下 里佳、井上 貴美子、米延 友希、別宮 豪一、光武 明彦、望月 秀樹、村山 繁雄.
    • Organizer
      第22回神経病理学会近畿地方会
  • [Presentation] 脊髄小脳変性症8型に進行性核上性麻痺様4R tauopathyを合併した一剖検例.2021

    • Author(s)
      米延 友希、山下 里佳、別宮 豪一、望月 秀樹、村山 繁雄.
    • Organizer
      第22回神経病理学会近畿地方会
  • [Presentation] 生前診断が行動型前頭側頭型認知症で、病理学的にアルツハイマー病と診断した一例.2021

    • Author(s)
      別宮 豪一、村山 繁雄、繁信 和恵、右近 琴、米延 友希、山下 里佳、池田 学、森井 英一、望月 秀樹.
    • Organizer
      第40回日本認知症学会学術集会
  • [Presentation] 妊娠中に発症し免疫療法が奏功した免疫介在性壊死性ミオパチーの一例.2021

    • Author(s)
      林 友豊、奥野 龍禎、別宮 豪一、大薗 達彦、池中 建介、村山 繁雄、望月 秀樹.
    • Organizer
      第120回日本神経学会近畿地方会
  • [Presentation] 大阪ブレインバンクの構築~病理と基礎研究の架け橋として~2021

    • Author(s)
      別宮 豪一.
    • Organizer
      第64回日本神経化学会大会

URL: 

Published: 2022-12-28  

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