2021 Fiscal Year Research-status Report
高活性酸素酸化触媒の開発を基盤とした二量体型高次構造アルカロイドの高収束的合成
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20K06936
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
植田 浩史 東北大学, 薬学研究科, 講師 (50581279)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 長夫 信州大学, 繊維学部, 特任教授 (60124575)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アルカロイド / 全合成 / 二量体 / 酸素酸化 / 鉄フタロシアニン / 化学選択性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、生体触媒を模倣した高活性酸素酸化触媒の開発を基盤とした二量体型高次構造アルカロイドの高収束的全合成の遂行を目的とする。近年の医薬リード化合物の枯渇問題を受け、多様な骨格を有する生物活性天然物に注目が集まっている。なかでも、天然化合物の約17%を占める二量体型天然物は、その多くが単量体と比べて優れた生物活性を示すため、特に注目されている。創薬を指向した二量体型化合物の効率的合成法の確立において、収束的合成を可能とするカップリング反応の開発が必須であるが、合成終盤における高度に官能基化した単量体同士のカップリングは容易ではない。このような背景のもと、鉄フタロシアニン触媒を用いた酸素酸化による汎用性に優れた新規カップリング反応の開発を基盤とし、二量体型高次構造アルカロイドの高収束的全合成に取り組んでいる。さらに、類縁化合物や誘導体の網羅的合成を通じて、医薬品候補化合物の創製を目指した。
1) アミノ酸由来二量体型生物活性アルカロイドの高収束的全合成のテーマに関しては、今年度は独自に開発したインドールの酸化的二量化反応をペプチドの二量化反応へと応用した。開発した酸化的二量化反応がトリプトファンを有する多様な生理活性ペプチドや環状ペプチドに適用可能であることを実証し、対象とする基質をこれまでのアルカロイドからペプチドまで拡大することに成功した。
2) モノテルペンインドール由来二量体型生物活性アルカロイドの高収束的全合成のテーマに関しては、今年度はビプレイオフィリンの単量体であるプレイオカルパミンの合成研究に取り組んだ。ラジカル環化を用いたジアザビシクロ[3.3.1]骨格の新規構築法を開発し、プレイオカルパミンの類縁化合物であるビノキシンの全合成を達成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アミノ酸由来二量体型生物活性アルカロイドの高収束的全合成のテーマに関しては、今年度はペプチドの新規二量化法の開発を行った。独自に開発した鉄フタロシアニン触媒を用いた酸素酸化によるインドール二量化反応の高い化学選択性を活かし、天然物の全合成にとどまらず、トリプトファンを含むペプチドの二量化反応までその適用範囲を拡大した。その結果、4-9残基からなる生理活性オリゴペプチドや大環状天然ペプチド、ペプチド医薬品の酸化的二量化に成功し、その有用性を実証した。
2) モノテルペンインドール由来二量体型生物活性アルカロイドの高収束的全合成のテーマに関しては、今年度はビプレイオフィリンの単量体であるプレイオカルパミンの合成研究に取り組んだ。ラジカル環化を用いたジアザビシクロ[3.3.1]骨格の新規構築法を開発し、プレイオカルパミンの基本骨格の構築に成功した。さらに、プレイオカルパミンの類縁化合物であるビノキシンの全合成を達成した。
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| Strategy for Future Research Activity |
1) アミノ酸由来二量体型生物活性アルカロイドの高収束的全合成に関しては、今年度に引き続きメリナシディンIVの合成研究を行う。まず、全炭素骨格を構築した単量体ユニットの酸化的修飾により、高い酸化段階を有する二量化の基質を合成する。その後、独自に開発した鉄フタロシアニン触媒による酸素酸化を合成した単量体ユニットに適用し、類縁化合物の中でも最も高い酸化段階を有するメリナシディンIVの世界初の全合成を達成する。
2) モノテルペンインドール由来二量体型生物活性アルカロイドの高収束的全合成に関しては、今年度に引き続きビプレイオフィリンの合成研究に取り組む。本年度確立したラジカル環化を用いたジアザビシクロ[3.3.1]骨格構築法により、単量体のプレイオカルパミンの全合成を行う。さらに、合成最終段階でのプレイオカルパミンとカテコールとの酸化的ヘテロカップリングを行い、ビプレイオフィリンの収束的全合成を目指す。
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| Causes of Carryover |
今年度はコロナウイルスの影響により、学会参加の断念・オンラインへの移行を余儀なくされた。そのため、予定していた旅費を使用できなかった。
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