Development of Poten Analgesics without Drug Dependence

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K06943
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 藤井 秀明 北里大学, 薬学部, 教授 (30458757)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: オピオイド / μ受容体 / スプライスバリアント

Outline of Annual Research Achievements

In vitro評価系の構築に関しては、標的としているμ受容体(MOR)スプライスバリアントの発現の検討は中止し、IBNtxA（6回膜貫通型のMORスプライスバリアントに作用すると報告されている化合物）の結合部位に対する結合実験の実施法に準じた方法により、ATAPAの結合部位に対する結合実験の構築に取り組んだ。まず、小脳を除いたマウス全脳のホモジネートを用い、委託合成した[3H]ATAPAが受容体結合実験に用いることができることを確認した。次に、実験条件を設定するために、種々のタンパク量および標識化合物の濃度において検討したところ、[3H]ATAPAによる比放射活性は観察できるものの、目的とする評価を行うにはSN比が不十分であることが明らかとなった。今後はSN比を改善するために、より多くのタンパク量を用いるような実験条件を設定する必要がある。
化合物合成は、前年度見出した方法を用いて、6位にフェニル基を有する置換基を導入した。6位ケトンと求核剤（Grignard反応剤）の反応による生成物は第三級アルコールであるが、それを脱水することによりオレフィン体、そのオレフィン体を還元することにより6位に官能基を持たない6-(フェニルアルキル)体を合成する方法を確立した。
合成した化合物のオピオイド受容体結合実験を行ったところ、4化合物はκ受容体に対する親和性が低いことが明らかとなり、ATAPA様作用を示す化合物の候補であることが明らかとなった。