2021 Fiscal Year Research-status Report
11β-HSD1阻害活性を有する新規多環式メロテルペノイド類の収束的合成法の開発
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20K06949
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
小林 豊晴 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (40570883)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 全合成 / メロテルペノイド / マンギノイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2017年にスピロ環を含む新規多環式メロテルペノイドであるマンギノイド類が新たに単離、構造決定された。生物活性試験の結果、マンギノイド A が特に高い11β-HSD1阻害活性 (IC50 = 0.84 μM)を有することが明らかとなった。11β-HSD1阻害剤は二型糖尿病などの生活習慣病に対する治療薬として注目されている化合物である。そこで新たに単離されたマンギノイド類のより詳細な生物活性試験のための試料供給と天然物よりも優れた活性を有する化合物の創出を目的とし、誘導体合成へと適応可能な収束的合成経路の確立を目指し研究を行った。前年度までにマンギノイド類の鍵骨格であるスピロ環を含む三環性化合物の構築法の確立を目指した。今年度は確立した骨格合成法を利用して、マンギノイド類の中で最も複雑な構造を有するマンギノイドEの合成研究を行った。マンギノイドEはスピロ環を含む三環性骨格に分子内アセタール構造を有している。そこでまずこのマンギノイドEの骨格合成法の開発に着手した。分子内アセタール構造構築の足掛かりとなる官能基を有する五員環化合物を種々合成し、1,3-シクロヘキサンジオンとの縮合反応を検討したところ、第三級アルコールを有する基質においても Knoevenagel縮合と続く1,4-還元により結合させることに成功した。その後活性メチン部位からのアルデヒドへの求核付加反応により、スピロ環部の構築を実現することができた。現在は合成した基質から分子内アセタール構造の構築を目指して検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初研究計画において令和3年度では、マンギノイド Aの合成研究を行う予定であった。しかしながら他の研究グループにより全合成が達成されたため、マンギノイド類の中で最も複雑な構造を有するマンギノイド Eの合成研究を行うこととした。前年度確立した三環性骨格の構築法を利用して、マンギノイド Eの分子内アセタール構築に必要な官能基を持つ光学活性な五員環部位を種々合成し、1,3-シクロヘキサンジオンとの縮合反応を検討したところ、第三級アルコールを有する基質において望みの反応が進行し、スピロ環を有する三環性化合物を合成することに成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度合成に成功したスピロ環を含む三環性化合物から分子内アセタールを構築し、マンギノイドEの基本骨格の合成法を確立する。その後、C2対称性を有するキラルジケトンを用いて確立した合成法にて骨格を合成し、最後にD環部を構築することでマンギノイドEの全合成を目指し、検討していく。
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