11β-HSD1阻害活性を有する新規多環式メロテルペノイド類の収束的合成法の開発

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K06949
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 小林 豊晴 東京薬科大学, 生命科学部, 准教授 (40570883)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 有機合成化学 / メロテルペノイド / マンギノイド

Outline of Annual Research Achievements

2017年にスピロ環を含む新規多環式メロテルペノイドであるマンギノイド類が新たに単離、構造決定された。生物活性試験の結果、マンギノイド A が特に高い11β-HSD1阻害活性 (IC50 = 0.84 μM)を有することが明らかとなった。11β-HSD1阻害剤は二型糖尿病などの生活習慣病に対する治療薬として注目されている化合物である。そこで新たに単離されたマンギノイド類のより詳細な生物活性試験のための試料供給と天然物よりも優れた活性を有する化合物の創出を目的とし、誘導体合成へと適応可能な収束的合成経路の確立を目指し研究を行った。前年度はマンギノイドEのスピロ環を含む三環性化合物の構築法の確立を目指した結果、分子内アルドール反応を用いてスピロ環部の構築を実現することができたものの収率など改善の余地があった。今年度はスピロ環部構築における収率改善と、分子内アセタール構造構築を目指した。収率の改善を目指して、分子内アルドール反応における塩基について種々検討した。その結果DMF溶媒中、トリエチルアミンを用いることで収率良く分子内アルドール反応が進行することを確認した。その後脱水反応を行い、分子内アセタール構造構築の足がかりとなる二重結合部位を有する化合物を合成することに成功した。研究期間全体を通じて実施した研究の成果については、マンギノイド類の鍵骨格であるスピロ環を含む三環性化合物の構築法の確立に成功した。この成果はマンギノイド類の収束的合成における基盤となる成果である。次のこの確立した合成経路を利用してマンギノイド類の中でも最も複雑な構造を有するマンギノイドEの合成研究へと展開し、骨格構築法の確立まであと一歩のところまで迫った。今後はここで得られた成果をもとにマンギノイド類の収束的全合成を目指す。