Regulation of protein-protein interactions by conformationally-constrained helical peptides containing artificial amino acids

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K06962
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: OTANI Yuko 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (60451853)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 非天然アミノ酸 / ヘリックス / タンパク質ータンパク質相互作用 / ペプチド / 膜透過性 / 光反応性保護基

Outline of Final Research Achievements

In this study, we created a molecule that inhibits p53-MDM2/MDMX protein-protein interaction using a peptide of the artificial amino acid Abh, which has a rigid backbone, as a helix mimetic. In addition, we developed a rigid artificial amino acid that changes its conformation in a stimulus-dependent manner such as light irradiation. By incorporating this rigid artificial amino acid into a cyclic peptide, we succeeded in controlling the entire peptide conformation by light irradiation. We also developed a method to improve the membrane permeability of natural amino acid peptides by attaching a protective group on the nitrogen of the amide bond that can be deprotected by light or enzymatic reactions.

Free Research Field

有機化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、一般的に細胞や生体への応用が難しいとされているペプチドの弱点を人工アミノ酸によって克服することを目指す研究であり、創薬分野やケミカルバイオロジー分野に重要な意義がある。剛直な構造を持つ人工アミノ酸が、生体内ペプチドよりもかなり少ない残基数で阻害活性を持つことから、立体構造を制御したペプチド模倣体による創薬への応用が期待できる。さらに、そのままでは膜透過性が低い天然アミノ酸のペプチドのアミド窒素上に保護基を持つペプチド誘導体を開発した。保護ペプチドが細胞内に入った後で刺激・環境応答的に脱保護され、元のペプチドを再生することが可能である。