Development of Novel Nuclear Receptor Ligands with Nonsteroid Skeleton

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K06963
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
• Research Institution: Ochanomizu University
• Principal Investigator: Tanatani Aya お茶の水女子大学, 基幹研究院, 教授 (40361654)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 核内受容体 / プロゲステロン / アンドロゲン / アンタゴニスト / ビタミンD / リトコール酸 / 細胞分化誘導

Outline of Final Research Achievements

Novel specific modulators of progesterone, androgen, and vitamin D receptors have been developed. First, as progesterone antagonists, coumarin derivatives with 7-sulfonamide moiety and quinolone derivatives with pyrrole ring at the 6 position were systematically synthesized, and their structure-activity relationships were elucidated. Second, as androgen antagonists, coumarin and quinolone derivatives with 6-aryl group were systematically synthesized, and their structure-activity relationships were elucidated. Further, we synthesized novel secosteroidal vitamin D derivatives by using lithocolic acid as a lead compound, and succeeded in the development of highly active lithocolic acid derivatives as vitamin D receptor agonist.

Free Research Field

医薬化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、ステロイドホルモン受容体およびビタミンD受容体の機能を厳密に制御する新規モデュレーターの創製を目的に、ステロイド骨格やセコステロイド骨格を他の構造に代替した化合物を設計、合成し、その核内受容体機能制御活性を検討した。得られた構造活性相関に関する知見は、これらの核内受容体の機能制御に有用な構造情報となるとともに、高活性化合物は、生物活性の特性、体内動態等を詳細に解明することで、医薬応用が期待できる。なかでも、高いビタミンD活性を有するリトコール酸誘導体はこれまでに開発されたビタミンD誘導体とは全く異なる構造、物性を有することから、新たなビタミンD療法への展開が期待できる。