2021 Fiscal Year Research-status Report
ペプチド側鎖環化による新規二次構造の創出と制御法の開発
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20K06967
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
上田 篤志 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (10732315)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ジ置換アミノ酸 / ペプチド / 側鎖環化 / 薬学 / 有機化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、５員環状のジ置換アミノ酸の側鎖にアリル基を導入したものを用いて、ペプチド側鎖上でのE選択的架橋形成反応を試みた。このジ置換アミノ酸をペプチドのiとi + 4番目に導入し、種々の条件検討を行なった。その結果、第２世代Grubbs触媒を用いてトルエン中４０度で反応を行うとE：Z ＝ ２４：１の高いE選択性で目的のステープルペプチドを与えた。この際５員環の立体化学の組み合わせが重要であり、ミスマッチな組み合わせでは選択性、収率ともに悪く、二量体などの副生成物の生成も見られた。開発した本手法は様々なペプチド配列においてもE選択的架橋が可能であった。さらに固相合成にも適用可能であり、最高５９：１のE選択性で目的の側鎖架橋ペプチドを与えた。
一方、一般的に用いられる非環状のジ置換アミノ酸を用いた場合では、アルファ位の立体化学がいずれの場合であっても約２：１の低い選択性しか得られなかった。架橋ペプチドのX線結晶構造にも違いが見られ、５員環状ジ置換アミノ酸を含有した架橋ペプチドではα-ヘリックス構造に近似していたのに対し、非環状のジ置換アミノ酸を用いた架橋ペプチドでは3(10)-ヘリックス構造を示していた。
またE選択性発現の機構を調べるため、E体とZ体の混合物に対して最適条件下で反応を行なったところ、E体とZ体の異性化反応が進行し、E体が多く得られた。さらに環状ジ置換アミノ酸と非環状ジ置換アミノ酸同士の組み合わせでは、約３：１のE選択性であった。これらの特徴は本研究における大きな成果であり、今後の側鎖架橋を利用した機能性ペプチド開発における大事な指針となりうる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画書に記載した内容に従い各項目に関しての研究を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
環状ジ置換アミノ酸を用いるE選択的側鎖架橋の方法が見つかったので、この手法を用いてペプチドの構造や機能を制御するアプローチを検討する。またペプチドカップリングに関しても既存の方法の問題点を解決する手法の開発に取り組む。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルス感染拡大のため、研究自粛期間や成果発表を予定していた学会がキャンセルになった影響が大きい。合成実験に必要な試薬の購入に充てる予定。
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[Presentation] E-selective ring-closing metathesis for i, i+4 stapled peptides using five-membered carbocyclic α,α-disubstituted α-amino acids2021
Author(s)
Yui Makura, Atsushi Ueda, Tomohiro Umeno, Takuma Kato, Sana Kakazu, Kazuhiro Hirayama, Mitsunobu Doi, Makoto Oba, Masakazu Tanaka
Organizer
ACS Spring 2021
Int'l Joint Research
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