2022 Fiscal Year Annual Research Report
KSP阻害システイン誘導体の抗がん作用を活かす新規抗体薬物複合体の開発
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20K06969
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
小郷 尚久 静岡県立大学, 薬学研究院, 講師 (20501307)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 抗体薬物複合体 / in silico / システイン誘導体 / リンカーペイロード / 酵素切断リンカー / in silico / KSP / Trastuzumab |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗体薬物複合体 (antibody-drug conjugate, ADC) は抗体にリンカーを介してペイロードと呼ばれる低分子化合物を結合させた抗体医薬品であり、抗体の抗原特異性と低分子化合物の細胞毒性によってがん細胞を選択的に攻撃できる次世代抗体医薬品である。本研究では、独自に創製したキネシンモータータンパク質KSP阻害システイン誘導体のがんへの選択的なデリバリーと新たなADC開発を目的に、①新規リンカーペイロードの系統的な合成によるライブラリーの構築と②その複合化によるADC創出を行う。まずin silico解析ソフトによる誘導体のファーマコフォア解析と構造活性相関研究を行い、アミノ基修飾によるKSP阻害活性マスキングとがん細胞選択的に殺細胞活性を示すプロドラッグ化に成功した。リンカーペイロード合成では、カルボキシ基を起点としてPEGリンカーを持つ末端マレイミド基のLP1b、同カルボキシ基LP3、さらに先のプロドラッグをコンジュゲートしたLP5を合成した。アミノ基からは酵素切断リンカーを導入したLP2b, LP2dを合成した。これら新規リンカーペイロードはPBS中システインと反応することをLC-MSにて確認し、酵素切断リンカーペイロードではペイロードの構造によりカテプシンBとの反応性に違いがあることを見出した。Trastuzumabと複合化したTrastuzumab-LP1bはTrastuzumabと比べ有意に細胞増殖阻害することも判明した。さらに新規ペイロードとして誘導体S→C置換体1a-Cと脱カルボキシ体deC-1aを合成し、がん細胞株(SKOV-3)に対するGI50値1a-C:8.5, deC-1a:0.66 nMと細胞増殖阻害活性の更なる向上も達成した。
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