2020 Fiscal Year Research-status Report
Cope型ヒドロアミノ化に基礎をおくケミカルバイオロジー・創薬基盤技術の開発
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20K06973
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
田村 修 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30257141)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | Cope型ヒドロアミノ化 / 歪みの解消 / ヘテロCope型ヒドロアミノ化 / クリック反応 / 生体直交型反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（１）歪みの解消を駆動力とする分子間Cope型ヒドロアミノ化反応の開発と生体直交型反応への展開：まず、シクロオクチン誘導体とモノアルキルヒドロキシルアミンの分子間反応で分子間Cope型ヒドロアミノ化を経由して、ニトロンを得る反応を開始した。しかし、今年になり、ジアルキルヒドロキシルアミンと末端アルキンの Cope型ヒドロアミノ化によるエナミンオキシドの生成およびジアルキルヒドロキシルアミンとシクロオクチンの Cope型ヒドロアミノ化によるエナミンオキシドの生成反応が相次いで報告された［ACS Central Science, 2021, 7(4), 631-640; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143(15), 5616-5621. ］。そこで、今後は歪んだアルケンとしてトランスシクロオクテンを用いて本反応を検討する。
（２）ヘテロCopeヒドロアミノ化反応の開発とクリック反応への展開：適切なジポラロフィル子存在下、イソシアネート類とオキシム反応によりCope型ヒドロアミノ化反応を起こさせ、ニトロンを系内で発生させ、これを直ちに1,3-双極子付加環化反応に用いるという反応の検討を行っている。未だ最適化はできていないものの、ブタナールオキシムとジメチルアセチレンジカルボキシレートの混合物に室温でヘキシルイソシアネートを加え攪拌すると、70%を超える収率で分子間付加環化体が得られることがわかった。この反応は、オキシムを直接アシル化剤と反応させて、N-アシルニトロンを発生し、分子間付加環化反応に利用できた最初の例となる。この反応は、オキシム、イソシアネート、ジポラロフィルの３成分を一挙に反応させるもので、ライブラリ合成に適するものと考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
（１）歪みの解消を駆動力とする分子間Cope型ヒドロアミノ化反応の開発と生体直交型反応への展開：これに関しては、アルキンとジアルキルヒドロキシルアミンとの反応が、他の２つのグループにより報告されてしまったものの、歪んだアルケンへのヒドロキシルアミンの分子間Cope型ヒドロアミノ化反応に検討の余地がある。また、それらの反応性の比較も研究する価値がある。
（２）ヘテロCopeヒドロアミノ化反応の開発とクリック反応への展開：これに関しては、オキシム、イソシアネート、ジポラロフィルの３成分を一挙に反応させ、ヘテロCopeヒドロアミノ化反応によるニトロンの発生と分子間1,3-双極子付加環化反応により付加環化体が生成すること見出した。この反応は３成分を一挙に反応させるもので、ライブラリ合成に適するものと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
（１）歪みの解消を駆動力とする分子間Cope型ヒドロアミノ化反応の開発と生体直交型反応への展開：まず、トランスシクロオクテンやシクロプロペンなど歪んだアルケンへのヒドロキシルアミンの分子間Cope型ヒドロアミノ化反応を検討する。さらに、五員環と三員環の縮環アルケンなど縮環させることによる歪みの増大も検討する。
（２）ヘテロCopeヒドロアミノ化反応の開発とクリック反応への展開：オキシム、イソシアネート、ジポラロフィルの３成分の一挙反応のそれぞれの成分の適用範囲をまず確かめる。ついで、これらの成分の官能基許容性を明らかにして、３成分連結のクリック反応へ仕上げる。当研究室でほぼ確立した分子内反応もクリック反応に展開する。
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[Journal Article] Synthesis and Formation Mechanism of a Compound with an Unprecedented Novel Skeleton: Skeletal Dodecahydro-4,10:5,9-diepoxydipyrrolo[3,4-b:3',4'-f][1,5]diazocine Compound Formation and Formation Mechanism2020
Author(s)
Misaki Shinoda, Nobuyoshi Morita, Kosaku Tanaka, III, Yoshimitsu Hashimoto, Shintaro Ban, Osamu Tamura
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Journal Title
Chem. Pharm. Bull.
Volume: 68
Pages: 1238-1243
DOI
Peer Reviewed
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