2020 Fiscal Year Research-status Report
医薬品合成に資するシクロファン含有面不斉二重水素結合供与触媒の開発
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20K06979
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| Research Institution | Meijo University |
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Principal Investigator |
北垣 伸治 名城大学, 薬学部, 教授 (20281818)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ビスチオウレア / 面不斉 / 不斉合成 / マイケル付加反応 / [2.2]パラシクロファン / ドミノ反応 / 二重水素結合供与触媒 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1. 面不斉[2.2]パラシクロファン(pCp)-ビス(チオ)ウレア触媒の構造修飾
２つのベンゼン環のパラ位をエチレン鎖で架橋した構造をもつ[2.2]パラシクロファン(pCp)を基本骨格とし、その擬オルト位にチオウレイド基またはウレイド基をそれぞれ直結させたpCp-ビスチオウレア触媒及びpCp-ビスウレア触媒は、ニトロアルドール反応やニトロアルカンのニトロスチレンへのマイケル付加反応に対し優れたエナンチオ選択性を示すが、より高い反応性、選択性、さらには適用反応系の拡張を目指し、本触媒のアリールウレイド基末端の構造修飾を検討した。その結果、末端アリール基をトシル基に変換したpCp-ビス(N-トシルウレア) 1、及び末端アリール基のオルト位にトシルアミノ基を導入したpCp-ビス(ウレア-トシルアミド) 2 の合成に成功した。それらを用い各種不斉反応を検討し、触媒2がマイケル付加反応において良好なエナンチオ選択性を示したが、既存の触媒の結果を凌駕するには至らなかった。
2. 面不斉pCp-ビスチオウレア触媒を用いた新規反応の開拓
面不斉pCp-ビスチオウレア触媒を用いて好結果が得られていたニトロアルカンのマイケル付加反応において、用いるニトロスチレンのオルト位に求電子性官能基を配置することにより、高選択的ドミノ反応の実現を目指した。種々検討の結果、求電子性官能基としてα,β-不飽和エチルエステル及びα,β-不飽和メチルケトンを用いると、ニトロエタンのニトロスチレンへのマイケル付加と分子内α,β-不飽和カルボニル基へのマイケル付加が連続的に進行し、4連続不斉中心を有する光学活性インダン化合物を最高不斉収率91%で得ることに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
既存のpCp-ビスチオウレア触媒やビスウレア触媒の構造修飾では、より水素結合の強度を増加させるべく設計したビス(N-トシルウレア)や、水素結合の数を2つから3つに増やしたビス(ウレア-トシルアミド)の合成に成功したものの、それらを用いた触媒反応の検討及び触媒の必要量の供給が十分には出来なかった。また、計算化学による結果の検証も進んでいない。これは、複数の共同研究者が体調を崩し研究に従事できなかったことが理由の１つであり、研究が予定よりやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. ホスフィンを足掛かりとする酸-塩基複合型触媒の開発
pCp-ビスチオウレア触媒と外部塩基の組み合わせ使用では好結果が得られない反応系で高反応性、高選択性を得るための方策として、水素結合供与触媒の分子内に塩基性官能基を導入することを検討する。これまでに、pCp骨格にアミノ基を直結させた触媒、pCp骨格にベンゼン環スペーサーを介してアミノメチル基を導入した触媒等を設計・合成したが、期待した反応性を示さなかった。そこで今回は、ホスフィン-チオウレア触媒を設計した。ホスフィノ基は、そのままではブレンステッド塩基性を示さないが、求電子剤に付加することで生成するアニオン複合体が塩基性を示すと考えられる。このホスフィン-求電子剤複合型塩基を分子内に有するin-situ調製型pCp-チオウレア触媒を用いて各種不斉触媒反応を検討する。すでにジフェニルホスフィノ基をpCp骨格に直結させたチオウレア触媒のラセミ体合成に成功している。
2. 面不斉pCp-ビスチオウレア触媒を用いた新規ドミノ反応
令和2年度に見出したニトロアルカンのマイケル付加-マイケル付加の連続反応は、4連続不斉中心を一挙に構築する反応であるため、複雑な構造を有する光学活性医薬品や天然物の短工程合成に利用できる可能性がある。本反応の最適条件と基質一般性を検討するとともに、最初のマイケル付加に続く反応のバリエーションについても、様々な触媒を用いて調査する。
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| Causes of Carryover |
次年度使用が生じた理由は、研究が予定より遅れていることと関連し、予定していた研究に使用する試薬や溶媒を当該年度に購入しなかったからである。次年度は、マンパワーの十分な補充が見込める訳ではないため、研究の効率性を高めることに重点を置く。使用計画としては、老朽化し軽度の故障が頻発するエバポレーター2台を更新し、実験のスピードアップを図る。
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Research Products
(6 results)
