2020 Fiscal Year Research-status Report
Usefulness of time-domain NMR as a monitoring tool for pharmaceutical process analytical technology
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20K06986
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
大貫 義則 富山大学, 薬学部, 客員教授 (10350224)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 時間領域NMR / プロセス分析技術 / 製剤物性 / NMR緩和 / 粉体混合性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
時間領域NMR（time domain NMR, TD-NMR）とはNMR緩和測定に特化した低分解能(20MHz)の卓上型NMR装置である。NMR緩和は化合物の分子状態を強く反映することが知られ、また、TD-NMRではそうしたNMR緩和挙動の測定が、固体・液体に関わらず様々な試料で短時間かつ非破壊的に実施できる。このため、本手法は新たな製剤物性評価技術として非常に有望である。そこで本課題では、医薬品の実生産で運用されるプロセス分析技術(PAT)への適用も視野に入れつつ、TD-NMRの製剤物性評価技術としての有用性を明らかにしていく。なお、本研究課題は、次の3つの事例研究によって構成される。『①混合工程における混合粉末の均一性評価』、『②湿式造粒工程における顆粒中の水分量定量と水分子運動性評価』、『③最終製品(錠剤)における薬物の結晶状態評価』。初年度となる本年の検討では、主に『①混合工程における混合粉末の均一性評価』に従事した。インドメタシン粉末をモデル薬物として用いた検討を実施し、次のような内容を明らかにした。＜検討1＞インドメタシンの結晶および非晶質の違いをTD-NMRのT2緩和時間測定によって識別できることが明らかにした。＜検討2＞結晶と非晶質のインドメタシンを任意で配合した混合粉末を試料として用い、試料中の非晶質(または結晶)薬物の配合量を定量的に評価するTD-NMR手法を構築した。＜検討3＞結晶セルロースなどの添加剤にインドメタシン(結晶と非晶質の混合粉末)を配合した混合粉末を試料として用い、先の検討で構築したTD-NMR手法によって試料中の非晶質または結晶インドメタシン量を定量的に評価することに成功した。これらの結果から、TD-NMR法は経口固形製剤を製造する際の混合工程における粉末の混合均一性評価などに有用であることが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当課題の目的は、時間領域NMR（time domain NMR, TD-NMR）を適用し、PATを志向した新たな製剤物性評価技術を構築することである。この目的を達成するため、本課題では錠剤の製造工程において、PATによるリアルタイムモニタリングの重要性が認識され、かつ、TD-NMRの特徴を最大限に生かせる3つの事例研究を実施するような計画を立てている。初年度の本年の検討では、『①混合工程における混合粉末の均一性評価』に取り組み、期待した成果を得ている。具体的には、非晶質および結晶といった結晶状態の異なるインドメタシンをモデル薬物として選択し、また、結晶セルロースやクロスポピドンなどの添加剤とそれらもモデル薬物を任意の割合で配合した混合粉末を試料として調製した。そして、それら試料のT2緩和時間測定をTD-NMRによって行い、得られたデータを解析することで試料中の結晶および非晶質薬物の存在比を定量的に評価することとした。検討の結果、インドメタシンのT2緩和時間は結晶状態の違いで異なり、また添加剤の値とも著しく異なっていた。そして、そのような緩和時間の違いを利用することで、混合粉末中の結晶および非晶質薬物配合量を定量的に評価できることを明らかにした。以上の結果から、TD-NMR手法を活用した混合粉末の新たな成分分析技術を構築することに成功した。なお、本手法は短時間かつ非破壊的な試料測定が可能であるため、PATへの適用も有望である。したがって、研究は概ね順調に進んでいる。次年度は、計画通り、申請書の研究計画に記載した『②湿式造粒工程における顆粒中の水分量定量と水分子運動性評価』について検討を実施していく予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在のところ、本申請課題は計画通り順調に進んでいるため、今後も引き続き申請書の研究計画に沿って研究を進めていく。次年度は『②湿式造粒工程における顆粒中の水分量定量と水分子運動性評価』を実施予定である。湿式造粒工程において、造粒粉末中の水分量の管理が重要なことは言うまでもなく、さらに、造粒中の水分量や水分子運動性は出来上がった顆粒の物性に大きく影響する。そこで、錠剤添加剤で湿式造粒を行い、湿潤塊中の水分量や水分子運動性についてTD-NMRのT2緩和時間測定によって詳細な検討を実施する。なお、測定データの解析には多変量解析技術(PLS回帰)の適用なども検討し、TD-NMRで測定されたT2緩和挙動から水分量の高精度な定量などが実施できる技術を構築していく。
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| Causes of Carryover |
試薬の購入を予定していたが、当該実験の計画を見直し、次年度にその実験を実施するよう修正したため、助成金のうち、59,716円は使用しなかった。
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