2022 Fiscal Year Annual Research Report
自己免疫疾患発症制御に関与するTYK2新規機能の同定
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20K07010
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
室本 竜太 北海道大学, 薬学研究院, 准教授 (30455597)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | TYK2 / 炎症 / 一塩基多型 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
炎症性腸疾患等の自己免疫疾患発症リスク増加と相関するTyk2遺伝子の一塩基多型はアミノ酸置換を有する変異タンパク質を発現させるがその変異タンパク質が自己免疫疾患発症を促進しうる機構は解明されていない。本研究はTyk2機能について詳細で新規な知見を得ることでTyk2と疾患の関係を解明する手掛かりを得ることを目的とした。まず野生型マウスおよびTyk2欠損マウスから採取した骨髄細胞よりマクロファージを分化誘導した後RNA-seq解析を実施しTyk2欠損により発現変動する遺伝子群を新規に同定した。糖代謝反応の副産物として生成される内在性毒性物質メチルグリオキサールに対する消去酵素グリオキサラーゼ1（Glo1）をTyk2による発現制御を受ける標的の一つとして同定した。Tyk2欠損マクロファージではGlo1 mRNAとタンパク質が高発現しており、それに合致してメチルグリオキサール曝露によるストレス応答キナーゼ活性化やTNF-α産生が野生型マクロファージに比べて抑制された。これらの結果から、Tyk2がGlo1発現を抑制制御することでメチルグリオキサールが介在する炎症反応を促進する機能をもつことが新たに示唆された。野生型マクロファージへの汎JAK阻害薬処理によるGlo1発現増加の程度は軽微だった一方、Tyk2欠損マクロファージで野生型に比べて見られるGlo1発現増加の程度は大きかった。また、分子生物学的手法で作製した一連のTyk2欠失変異体を用いた解析からTyk2はキナーゼドメイン以外の領域を介して特定の転写因子の活性を抑制する機能をもつことを示す結果を得た。以上より、Tyk2はJAKファミリーキナーゼとしての典型的な役割とは別にキナーゼ非依存的役割をもつことが示唆された。このことはTyk2の生理的役割に対する理解を拡張し、関連する炎症・免疫応答調節機構の解明の一助となると考えられる。
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