2022 Fiscal Year Annual Research Report
トランス脂肪酸の分子病態基盤に基づく毒性リスク評価および画期的予防・治療法の開発
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20K07011
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
平田 祐介 東北大学, 薬学研究科, 助教 (10748221)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | トランス脂肪酸 / 細胞死 / 細胞老化 / DNA損傷 / 細胞外ATP |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでに、トランス脂肪酸による新規毒性作用として、細胞外ATP刺激時の細胞死（アポトーシス）、およびDNA損傷時の細胞老化 (不可逆的な細胞周期の停止)およびそれに伴う炎症（細胞老化関連分泌形質：SASP）を促進する作用を見出していた。本研究では、これまで未解明であった細胞老化促進作用について、詳細な解析を行った。解析の結果、トランス脂肪酸の1つであるエライジン酸による細胞老化促進作用は、エライジン酸の膜脂質への導入に伴う細胞膜環境変化により、IL-1受容体のリガンド刺激への感受性が上昇することで、その下流のIL-1シグナル、および転写因子NF-κBの活性化が亢進することによるものであることが判明した。また、マウス個体レベルでの解析から、エライジン酸含有高脂肪食を摂取した群では、通常の高脂肪食摂取群と比較して、細胞老化マーカーp16やp21の蓄積、および炎症の亢進が認められた。これらの結果より、エライジン酸の摂取は、高脂肪食摂取（軽微なDNA損傷条件）に伴う肝臓の老化および炎症を促進することが示唆された。
トランス脂肪酸による細胞外ATP刺激時の細胞死促進作用について、これまで明らかにした毒性分子基盤を基に、食品中の代表的なトランス脂肪酸5種類について、作用の有無を調べた。解析の結果、乳製品や牛肉に多く含まれるバクセン酸のような天然型トランス脂肪酸ではなく、工業的な食品製造過程で産生されるエライジン酸などの人工型に特異的な作用であることが明らかになった。また、エライジン酸による細胞死促進作用は、EPAやDHAなどの高度不飽和脂肪酸によって顕著に抑制可能であることを見出した。詳細な解析から、DHAの作用点としてストレス応答キナーゼASK1を同定し、エライジン酸による細胞外ATP依存的なASK1の活性化亢進が、DHAによって著しく抑制された。
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