2022 Fiscal Year Annual Research Report
小胞輸送障害の定量的・網羅的解析法の確立によるアルツハイマー病治療薬の探索
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20K07014
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
高杉 展正 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (60436590)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋本 唯史 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第四部, 部長 (30334337)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / リピッドフリッパーゼ / アミロイドβ / 小胞輸送 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病（AD）初期病態として、輸送小胞の肥大化を伴う小胞輸送障害が起こり、神経機能が障害されることが報告されている。一方、その分子機構や発症機序との関わりについて不明な部分が多く、障害の測定系も限定的であり、小胞輸送障害を標的とした治療薬の開発は困難であった。
これらの難点を克服するため、申請者らは早期AD予防・治療法の開発を目指し、小胞輸送障害評価系の構築・分子機構の解明を目的として研究を遂行した。
孤発性AD発症に関与するβセクレターゼ（BACE1）を恒常発現するADモデル細胞系を解析し、BACE1の酵素活性増加によりAD関連タンパク質であるAPPの代謝物、C-terminal product of β-secretase cleavage（βCTF）が増加し、脂質輸送タンパク質の一つであるリピッドフリッパーゼ（LF)の構成因子TMEM30Aと複合体を形成することを見出していた。LFは輸送小胞形成に関与するなど、小胞輸送に必須な因子である。そこで、βCTF蓄積がLF酵素機能へ与える影響を解析するため、輸送小胞におけるLF活性測定系の樹立を目指した。そして、split-luciferase法を利用した新規測定系を構築し、LFの活性評価に成功した。さらに、輸送障害を改善しうる候補ペプチド「T-RAP」を同定し、LF活性低下や輸送小胞の機能が改善されるなど、多機能性を持つAD新規治療薬候補となることを明らかにした。 T-RAP様の化合物をスクリーニングするために、T-RAPを利用とした薬物評価系を構築している。今後T-RAPの薬物効果のADモデルマウスを用いた検討とともに、網羅的なスクリーニングを行い、さらに使いやすい化合物の同定を目指していく。
本研究成果は小胞輸送障害を改善でき、多機能性を持ったAD治療薬の創出という新しい創薬の起点となることが期待される。
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