2022 Fiscal Year Annual Research Report
レチノイン酸の新たなノンジェノミック作用機構の解明とその応用研究
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20K07021
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
高橋 典子 星薬科大学, 薬学部, 教授 (50277696)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今井 正彦 星薬科大学, 薬学部, 講師 (40507670)
長谷川 晋也 星薬科大学, 薬学部, 講師 (60386349)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | レチノイン酸 / レチノイル化 / タンパク質修飾 / プロテインキナーゼA / シグナル伝達 / リン酸化 / ノンジェノミック |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ビタミンAの酸化体であるレチノイン酸 (RA) は、ヒト前骨髄性白血病(HL60) 細胞に対し強力な細胞分化誘導能を持つことから、急性前骨髄球性白血病の治療薬として使用されている。本研究では、RA核内受容体とは異なる作用機構として見出されたレチノイル化 (RAによる翻訳後タンパク質修飾反応) の生理的役割を解明するため、レチノイル化されているアクチニンやcAMP依存性リン酸化酵素 (PKA) 等のシグナル分子 および ヒストン等の核内タンパク質のRAによる影響を解明し、核内受容体を介さないノンジェノミックなエピジェネティクス制御を提唱することを目指す。今年度は、RA処理によってレチノイル化されたPKAの核への局在変化の意義を解明するため、RA処理により核内でレチノイル化PKAよるリン酸化が増大する核内基質タンパク質として同定されたスプライシング調節因子 (SF2) について検討した。先ずSF2が調節する抗アポトーシス因子Mcl-1の選択的スプライシングへのRAの影響を調べた。RA処理はSF2のPKAによるリン酸化を促進しSF2を不活化し、その結果Mcl-1のエキソンスキッピングを促し、アポトーシス因子Mcl-1Sを増加させ、抗アポトーシス因子Mcl-1Lを阻害することで、細胞分化・増殖抑制に導くことを明らかにした。また、Mcl-1L阻害剤とRAの併用が白血病治療に有効である可能性を示した。次に、HL60細胞において、RA処理によりPKAによるリン酸化ヒストン量は増加し、アセチル化量は減少していることを見出した。また、リン酸化部位特異抗体を用いてH2BとH3のPKAリン酸化タンパク質量を調べたところ、RA処理により減少しなかったことから、RAとリン酸の修飾アミノ酸は異なっていた。以上の結果は、RAがヒストンの修飾に変化を与え、エピジェネティクス制御を行っていることを示唆した。
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