Investigation of small molecule compounds that target the cellular defect in spliceosome assembly and function.

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07028
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: Maita Hiroshi 北海道大学, 薬学研究院, 講師 (60431318)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: スプライソソーム / スプライシング / snRNP

Outline of Final Research Achievements

There are two types of splicing abnormalities; cis intron mutations and trans mutations of spliceosomal components. In this study, we aimed to develop a method to control splicing by targeting the spliceosome weakened by trans mutations. To this end, we considered controlling cells containing abnormal spliceosomes with a trans mutation by perturbing the intracellular environment with small compounds, rather than targeting the spliceosome directly with a small compound. As candidates for such compounds, we tried to elucidate the mode of action of compounds that we had previously obtained by an activity to alter cellular snRNP levels, and we found some mechanisms that influence snRNP biogenesis or the spliceosome.

Free Research Field

分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

疾患原因となる遺伝子発現機構の異常が多数報告されているが、重要なメカニズムであるほど、それらの直接的な低分子化合物による制御には弊害も大きい。我々は、変異によりスプライシング機構に異常を来した細胞が脆弱となる化合物処理を探索し、より温和な条件で疾患原因となる異常細胞を排除する手法の開発を目指している。この目的のためにいくつかのユニークな活性を示す化合物の作用機序の検討を行い、これまでに知られていないタイプの作用も明らかになりつつある。これは低分子化合物の新規な利用方法にもつながるもので、スプライシング異常にとどまらないインパクトをもたらすことが期待される。