Elucidation of pathogenesis of chronic myeloproliferative neoplasms via erythropoietin receptor-binding molecules

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07035
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: Tago Megumi 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (30445192)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 慢性骨髄増殖性腫瘍 (MPN) / JAK2V617F変異体 / エリスロポエチン受容体 (EpoR) / STAT5 / CIS / DDX5

Outline of Final Research Achievements

A tyrosine kinase JAK2 mutant (V617F) is the causative gene product of chronic myeloproliferative neoplasia. In this study, we identified CIS as a binding molecule with erythropoietin receptor (EpoR) through the phosphorylation sites of EpoR, which are essential for the transforming ability of the JAK2V617F mutant. We also found that JAK2V617F mutant induces expression of DDX5 via EpoR-STAT5. We demonstrated that CIS functions as an oncogenic suppressor by inhibiting JAK2V617F mutant-induced ERK activation, while DDX5 functions as an oncogenic factor by inducing JAK2V617F mutant-induced ｍTOR activation.

Free Research Field

シグナル伝達

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現在、JAK2阻害剤Ruxolitinibが慢性骨髄増殖性腫瘍の治療薬として用いられているが、治療効果の低さが問題となっている。本研究により、慢性骨髄増殖性腫瘍におけるCISやDDX5を介した発がん制御機構を解明したことにより、新たな治療標的分子が同定された。よって、本研究成果は慢性骨髄増殖性腫瘍の治療薬開発の一助となると期待される。
また、JAK2V617F変異体は、EpoRを足場タンパク質として、発がん誘導に対して、正にも負にも機能する多様なシグナル経路の活性化を誘導することを見出した。本研究により、複雑なJAK2V617F変異体の発がん誘導機構の一端が解明された。