2020 Fiscal Year Research-status Report
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20K07038
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| Research Institution | Musashino University |
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Principal Investigator |
大畑 慎也 武蔵野大学, 薬学部, 講師 (00442939)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 上衣腫 / 創薬 / 細胞内局在制御 / 遺伝子発現制御 / C11orf95 / RelA / ZFTA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経膠腫の一種である上衣腫は、脳室の壁を構成する上衣細胞の腫瘍であり、予後が悪い希少疾患である。化学療法や放射線治療法に耐性で外科手術も困難なことから、アカデミア主導で上衣腫形成の分子基盤を解明し、新たな治療標的を探索することが求められている。近年になって、大脳に形成される約2/3の上衣腫では、機能未知遺伝子 Chromosome 11 open reading frame 95（C11orf95; zinc finger transportation associated, ZFTA）と、炎症反応に関与するNF-kB経路の主要なエフェクター転写因子RelAの遺伝子が隣りあい、融合タンパク質（以下、C11orf95-RelA）として発現していることが報告された。C11orf95-RelA は恒常的にNF-kB 経路を活性化して上衣腫を発症・増殖させることが示唆されているが、その詳細な分子機構は不明であり、治療標的も探索されていない。本申請課題では、①上衣腫形成の分子機構理解と、②C11orf95-RelAの機能・発現阻害に向けた創薬標的部位の探索によって、革新的上衣腫治療法開発に資することを目指している。本年度には、C11orf95-RelAの細胞内局在と遺伝子発現の制御機構解明を行い、創薬標的候補を見出した。さらに、化合物スクリーニングによって発がんシグナルを顕著に抑制する化合物を複数得た。これらの研究は新たな上衣腫治療薬の創出につながることが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
融合タンパク質C11orf95-RelAは、恒常的に核に局在してNF-kB応答性遺伝子の発現を上昇させることから、この恒常的な核移行によるNF-kB経路の活性化が上衣腫形成の原因であると考えられている。本申請課題では、C11orf95の部分配列に存在する核移行シグナル配列とその核輸送担体を同定した。また、C11orf95の発現が上衣細胞分化を促進する転写因子群によって上昇することを明らかにし、その発現制御領域を絞り込んでいる。さらに、ドキシサイクリン誘導性にC11orf95-RelAを発現するNF-kB応答性ルシフェラーゼレポーター細胞を樹立し、約19,000化合物をスクリーニングしてレポーター活性と内在性NF-kB応答性遺伝子の発現を低下させる化合物を複数得た。
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| Strategy for Future Research Activity |
C11orf95-RelA の核移行は上衣腫発症において必須の過程であることから、C11orf95とその核輸送担体の共結晶構造を解明し、核輸送担体によるC11orf95の分子認識機構を詳細に明らかにし、創薬標的を探索する。C11orf95-RelA 発現抑制は、効果的な上衣腫治療戦略となり得ることから、C11orf95の5’上流に存在する遺伝子発現制御領域を同定し、それを用いたレポーター細胞の樹立と化合物スクリーニングを行う。さらに、化合物スクリーニングによって得られた各種化合物の作用機序を解明し、阻害効果や薬物動態により優れた薬剤を選択する。これらの研究は新たな上衣腫治療薬の創出につながることが期待される。
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| Causes of Carryover |
2020年度は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の拡大により、大学キャンパスに入構できない期間が続いた。また、入構が許可されても滞在時間や日数に制限が課せられているために、研究時間が大きく制約されている状況にある。このために当初予定していただけの予算執行が行えなかった。2021年度も研究時間が制約されるが、解析業務委託を活用するなどして、研究計画に遅れを生じさせないように運営していく予定である。
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Research Products
(4 results)
