2022 Fiscal Year Annual Research Report
治療法のないニーマン・ピック病C型肝病変に対する画期的治療薬の開発
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20K07066
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
石塚 洋一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (70423655)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | ニーマンピック病C型 / Niemann-Pick disease / NPC / ライソゾーム病 / シクロデキストリン / cyclodextrin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Niemann pick disease type C（NPC）はコレステロール輸送タンパク質であるNPC1およびNPC2をコードする遺伝子の変異で生じる劣性遺伝病である。中枢神経障害に加え遊離型コレステロール蓄積を伴う肝障害が問題となり、先天代謝異常症として難病指定されている。
本研究ではNPCでみられる肝障害に対する治療薬の開発ならびに病態発症機序の解明を目的として、①シクロデキストリン誘導体の脳室内投与時のモデルマウス肝病変の変化について、見出した責任分子候補の肝病変に及ぼす影響を評価するとともに、②NPC肝臓-脳病態連関の全容解明にさらなる検討を行った。③U18666A処置によりアセトアミノフェン毒性代謝物NAPQIの産生について、代謝酵素の発現変動も含め精査した。
①責任分子候補Xの肝障害抑制効果を評価した結果、肝実質細胞のアポトーシスを抑制することでNPCマウスで見られる血中逸脱酵素の上昇が抑制されたと考えられる。今後治療薬になりうるか、用量反応性の確認や至適投与法の探索が必要であることが示唆された。また、②に関して、責任分子候補Xの効果は脳室内シクロデキストリン投与と比較して若干弱く、完全にその効果を説明できないことが示された。加えて、臨床のNPC患者で責任分子候補Xの変動を評価する必要があると考えられた。③小児難病患者にも汎用されるアセトアミノフェンの肝毒性代謝物NAPQIの産生に、NPC誘導剤であるU18666A処置は顕著な影響を与えないことが示された。
以上の結果から、NPC肝病変の病態解明・治療薬開発に関する重要な基礎知見を見出すことができた。
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[Journal Article] Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann Pick disease type C without hearing loss2022
Author(s)
Yamada Y, Miwa T, Nakashima M, Shirakawa A, Ishii A, Namba N, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Kurauchi Y, Seki T, Katsuki H, Okada Y, Ichikawa A, Higaki K, Hayashi K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Ishikawa Y, Kajii T, Tachii K, Takeda H, Orita Y, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y
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Journal Title
Biomedicine & Pharmacotherapy
Volume: 155
Pages: 113698
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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