2022 Fiscal Year Annual Research Report
腹内側核PACAP発現細胞の双方向性摂食調節メカニズムの解明と新規抗肥満薬の開発
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20K07067
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
神戸 悠輝 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 講師 (60549913)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮田 篤郎 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (60183969)
栗原 崇 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (60282745)
山下 哲 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 助教 (40740197)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 摂食行動 / 神経ペプチド / 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド / アグーチ関連ペプチド / ガラニン / 視床下部 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
PACAPノックアウト (KO) マウスの摂食量を、昼間と夜間に分けて測定すると、野生型マウスと比較して夜間の摂食量は減少し、昼間の摂食量は増加した。さらに、絶食後の摂食量を測定すると、昼間にも関わらずPACAP-KOマウスの摂食量は減少した。視床下部弓状核には摂食行動の促進に関与するアグーチ関連ペプチド (AgRP) 含有ニューロンが存在する。PACAP-KOマウスでは、絶食-再給餌後のAgRPの発現が低下した。続いて、絶食時におけるPACAPの発現を検討すると、視床下部腹内側核においてPACAP mRNA発現の増加が観察された。そこで、CAGプロモータでPACAPとEGFPを発現するアデノ随伴ウイルス (AAV) を調製し、視床下部腹内側核に感染させ、摂食量を測定すると、PACAPを強制発現させたマウスでは夜間および絶食後の摂食量は増加し、昼間は減少傾向だった。さらに、夜間におけるAgRPの発現量は、コントロールマウスに比べてPACAP強制発現マウスで増加した。
一方、神経ペプチド・ガラニンは絶食に伴って発現が増加するが、PACAP-KOマウスではその増加が抑制されることから、PACAPの下流で制御されると考えられた。そこで、腹内側核PACAP発現細胞から、ガラニンを高発現する視床下部領域への投射先を検討するために、PACAP-Creマウスの腹内側核にCre依存的にシナプトフィジン-EGFPを発現するAAVを感染させると、腹内側核PACAPは背内側核に投射することが解った。そこで、背内側核ガラニンをノックダウンすると、夜間や絶食後の摂食量は抑制され、日中の摂食量は増加するというPACAP-KOマウスを同じ表現型を示した。
以上の結果から、視床下部腹内側核のPACAPは、弓状核AgRPおよび背内側核ガラニンを介して、個体の状態依存的に摂食行動を制御する可能性が明らかになった。
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