2022 Fiscal Year Annual Research Report
心不全におけるオートファジー障害の機序解明と治療への応用
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20K07068
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
久野 篤史 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30468079)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤谷 直樹 札幌医科大学, 医学部, 助教 (10374191)
野島 伊世里 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (10827398)
堀尾 嘉幸 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30181530) [Withdrawn]
矢野 俊之 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40444913)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 心不全 / オートファジー / SIRT1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究における令和4年度の成果：①オートファゴソーム・リソソーム融合におけるSIRT1の役割：抗SIRT1抗体を用いた免疫沈降法によりSIRT1と結合しうる蛋白を調べた。オートファゴソーム・リソソーム融合に関わる因子として知られる蛋白XがSIRT1抗体による免疫沈降物に検出された。SIRT1と蛋白Xを過剰発現する細胞の実験系を作成し、この系でもSIRT1と蛋白Xの結合が示された。SIRT1阻害により蛋白Xのアセチル化の程度が増大したことから、蛋白XはSIRT1により脱アセチル化の制御を受けることが示唆された。②マウス加齢モデルにおいてSIRT1活性化薬であるレスベラトロールを長期投与すると、加齢伴う心筋におけるオートファジー活性低下や心筋細胞肥大が改善することを見いだした。
研究期間全体を通しての成果：①心筋細胞を用いて、SIRT1がオートファジー・マイトファジーの進行に重要な役割を果たすことを明らかにした。②SIRT1をノックダウンするとオートファゴソームの蓄積が観察された。従って、SIRT1はオートファゴソームの分解に関与することが示された。③SIRT1をノックダウンすると、オートファゴソームとリソソームの融合が抑制されたが、リソソームのpHに影響を与えなかった。従って、SIRT1はオートファゴソームとリソソームの融合に関与することが示唆された。④心筋細胞特異的にSIRT1をノックアウトしたマウスを用いた検討においても、SIRT1がオートファゴソームの分解に関与することが示された。⑤SIRT1がオートファゴソーム・リソソーム融合に関与する機序について、蛋白Xとの関連が示唆された。以上の成果から、SIRT1によるオートファジー調節の一端を明らかにできた。
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