Pathological significance of K+ channel regulation in tumor microenvironment

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07071
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: Ohya Susumu 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (70275147)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鬼頭 宏彰 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (40749181)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: カリウムチャネル / がんスフェロイド / 抗がん剤耐性 / がん幹細胞 / がん微小環境

Outline of Final Research Achievements

Several types of potassium channels play crucial roles in tumorigenicity, stemness, invasiveness, and drug resistance in cancer. Spheroid formation by three-dimensional (3D) culture induced the up-regulation of cancer stem cell marker. This study provided that the 3D spheroid models of prostate cancer and osteosarcoma cells (1) acquired the resistance to anticancer drugs, and (2) inhibition of calcium-activated potassium channel KCa1.1 overcame anticancer drug resistance by down-regulating the expression of drug transporters and drug metabolizing enzymes in 3D spheroid models. We also found that (3) inhibition of E3 ubiquitin ligase FBXW7 expression is involved in cancer stemness in 3D spheroid models. Furthermore, we found that (4) calcium-activated potassium channel KCa3.1 activator suppressed IL-10 expression and production via ERK/JNK signaling pathway in M2-like macrophages, which mimic tumor-associated macrophages.

Free Research Field

病態分子薬理学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究成果の学術的な意義は、①がん細胞におけるカリウムチャネルを標的とした研究において、カリウムチャネルが抗がん剤耐性の獲得に関与することを明らかにした点と②カリウムチャネル活性化薬ががん免疫監視機構の破綻に関与するIL-10の発現・産生を抑制することを明らかにした点にある。カリウムチャネル阻害薬が抗がん剤耐性を克服させるメカニズムとカリウムチャネル活性化薬ががん形成促進性サイトカイン・ケモカインの発現を抑制するメカニズムを明らかにした。カリウムチャネル阻害薬を抗がん剤併用の有用性や、がん免疫療法におけるカリウムチャネル活性化薬の有用性が今後実証されることが期待され、社会的な意義がある。