2022 Fiscal Year Annual Research Report
伸展負荷による血管平滑筋細胞死での転写因子Nr4aの役割解明と動脈解離予防薬開発
| Project/Area Number |
20K07073
|
|---|
| Research Institution | Nara Medical University |
|---|
Principal Investigator |
吉栖 正典 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60294667)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
京谷 陽司 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (10706534)
趙 晶 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (60804466)
中平 毅一 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (80844414)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | 動脈解離 / 伸展負荷 / 血管平滑筋細胞死 / MAPキナーゼ / Nr4a |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、１）急激な伸展負荷による血管平滑筋細胞死の分子メカニズムに関わるNr4aの役割解明と、２）Nr4aをターゲットとした、降圧に依存しない全く新しい大動脈解離の発症予防薬の開発を目的とする。昨年度はin vitroでの実験で、伸展負荷による血管平滑筋細胞死に対して、Nr4aが防御的に作用していることを見出したが、今年度は生体内情報伝達機構の観点からNr4aの制御機序を究明するために、腹部大動脈縮窄(Abdominal Aortic Constriction、AAC)大動脈瘤モデルマウスを用いて更なる実験を展開した。
①AACによる高血圧により、4時間後Nr4aの遺伝子発現が増加することを確認した。②ウェスタンブロッティングによるNr4aタンパク質発現を経時的定量し、AAC 9時間後にNr4aのタンパク質発現が増加傾向を示した。動物数を増やして実験を行い有意差検定にてNr4aタンパク質発現上昇を確認した。③NR4A1の特異的阻害薬やshRNAレンチウイルスで導入した遺伝子発現阻害法を用い、核内受容体であるNr4aが転写因子としてAACによる血管平滑筋細胞死に関わるか否かを免疫蛍光染色実験で確認する実験は、現在進行中である。この実験でAACモデルマウスにおけるNr4aの制御分子をスクリーニングし、制御機序を検討する予定である。
以上の結果より、3年間の実験計画は概ね順調に進展した。これらの研究成果をまとめて近い将来に英文論文として発表する予定である。さらに研究が進展すれば、降圧効果に依存しない全く新しい大動脈解離の発症予防薬の開発に道が開かれると確信している。
|
