2022 Fiscal Year Annual Research Report
EP受容体サブタイプ発現量バランスの崩壊により不可逆化するがん悪性化機構の解明
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20K07084
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
藤野 裕道 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学域), 教授 (40401004)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 大腸がん発症メカニズムの解明 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
不可逆的ながん増悪機構を明らかにするために、本研究ではヒトEP2受容体およびEP4受容体の発現量バランス比の変化による細胞機能への影響の解析を行ってきた。そしてがん化の分水嶺となるクリティカル・ポイントを超えることが、がん悪性化の不可逆性を決定づけると考え、そのポイントおよびメカニズムを明らかにすることを目指し研究を行ってきた。2020年度には、プロスタグランジンE2（PGE2）によりEP4受容体が引き起こした炎症反応は、15-keto-PGE2へと代謝されると、その作用点がEP2受容体へとシフトし炎症反応が収束に向かう可能性を見出した（J Biol Chem, 2020）。すなわちEP2受容体発現量が減少すると、EP4受容体による炎症反応が収束できず継続し続けることが、がんの悪性化の一要因である可能性を示唆した。2021年度には、EP2受容体とEP4受容体の役割分担について検討を行った結果、EP2受容体はGsタンパク質系に、EP4受容体はGiタンパク質系に、強くバイアスがかかっていることを見出した（FEBS Open Bio, 2022）。すなわちそれぞれの受容体は異なる独立した作用により、がん細胞を含む生体反応を制御している可能性を示唆した。ところで大腸がんでは好気的条件下で解糖系によるグルコースの乳酸への代謝を介したATP合成系を優先させるシステムであるワルブルグ効果の存在が知られている。2022年度は、EP4受容体による反応が継続し続けることがワルブルグ効果を引き起こす可能性について検討した結果、PGE2刺激後グルコースの取り込みは増加し、その後続いて乳酸産生が増加することを見出した。そしてそのメカニズムとしてEP4受容体によるphosphatidylinositol 3-kinaseを介した系がワルブルグ効果の起点である可能性を示唆することができた。
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