Molecular basis on drug development targeting causative molecules of genetic nephritis Alport syndrome

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 20K07086
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: スイコ メリー・アン・ソテン 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 助教 (20363525)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: アルポート症候群 / Ⅳ型コラーゲン / HTSスクリーニング / アカデミア創薬

Outline of Annual Research Achievements

Alport症候群は、腎糸球体基底膜を構成するⅣ型コラーゲン (COL4A3/COL4A4/COL4A5) の遺伝子変異が原因で起こる難治性の遺伝性腎疾患であるが、未だ根本的な治療法はない。初期病態から作用しうる根治療法薬の開発を目指すには、異常となった変異Ⅳ型コラーゲンタンパク質三量体 (α3/α4/α5(IV)) の細胞内輸送・分泌を促進する候補物質の探索が必須である。本研究では、独自に開発した変異Ⅳ型コラーゲン (G1244D α5(IV)) の三量体形成・細胞外分泌を発光にて検出可能なHigh Through put Screening(HTS) システムを活用し、熊本大学オリジナル天然物バンク (約10,000の微生物・植物エキス) のスクリーニングを行った。その結果、ヒットエキスの共通成分であった化合物Xおよびその類縁体化合物Yが、単独でも用量依存的に変異Ⅳ型コラーゲン三量体の細胞外への輸送・分泌を促進することが明らかとなった。興味深いことに、化合物XおよびYは、共通標的タンパク質Zのノックダウンで作用が消失したことから、変異Ⅳ型コラーゲン三量体分泌におけるタンパク質Zの重要性が示唆された。さらに、複数の変異Ⅳ型コラーゲン (変異α5(IV)) を用いた網羅的遺伝子標的解析の結果から、化合物XおよびYが作用しうる特定の遺伝子変異 (領域) の存在を突き止めることに成功した。最後に、in vivo試験を行うにあたって、既存のAlport病態モデルマウスはⅣ型コラーゲンを欠損させたものであり、三量体を評価できないという欠点があった。そのため本分野では、三量体を評価可能な新規のAlport病態モデルマウスを作成し検討を行った。その結果、化合物Xにより病態の改善が認められた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定通りに研究を遂行できた。

Strategy for Future Research Activity

化合物Yのランダム誘導体化とin vivoにおける効果の検討を実施する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Metformin ameliorates the severity of experimental Alport syndrome (2021)
  • Author(s): Omachi Kohei、Kaseda Shota、Yokota Tsubasa、Kamura Misato、Teramoto Keisuke、Kuwazuru Jun、Kojima Haruka、Nohara Hirofumi、Koyama Kosuke、Ohtsuki Sumio、Misumi Shogo、Takeo Toru、Nakagata Naomi、Li Jian-Dong、Shuto Tsuyoshi、Suico Mary Ann、Miner Jeffrey H.、Kai Hirofumi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86109-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The role of discoidin domain receptor 2 in the renal dysfunction of alport syndrome mouse model (2021)
  • Author(s): Sannomiya Yuya、Kaseda Shota、Kamura Misato、Yamamoto Hiroshi、Yamada Hiroyuki、Inamoto Masataka、Kuwazuru Jun、Niino Saki、Shuto Tsuyoshi、Suico Mary Ann、Kai Hirofumi
  • Journal Title: Renal Failure Volume: 43 Pages: 510～519
  • DOI: 10.1080/0886022X.2021.1896548
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 遺伝性腎疾患Alport症候群の原因タンパク質を標的とした新規治療薬候補の同定及び薬効解析 (2021)
  • Author(s): 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、新納 咲紀、堀園 潤、小山 結実、Marry Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 日本薬学会 第141回年会 オンライン学会
• [Presentation] 遺伝性腎疾患Alport症候群に対する新規作用機序を有する薬物の同定及び薬効解析 (2020)
  • Author(s): 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、新納 咲紀、堀園 潤、小山 結実、Marry Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第73回 日本薬理学会西南部会 オンライン学会
• [Presentation] アンメットメディカルニーズの高い難治性疾患への挑戦 - ミッションに基づくアカデミア天然物創薬 (2020)
  • Author(s): 首藤 剛、Marry Ann Suico、Devkota Anjana、小澤 享子、三隅 将吾、岸本 直樹、河原 哲平、人羅 勇気、塚本 佐知子、甲斐 広文、菊池 正彦
  • Organizer: 第73回 日本薬理学会西南部会 オンライン学会
• [Presentation] 変異Ⅳ型コラーゲンの輸送・分泌を促進する遺伝性腎疾患Alport症候群の新規治療薬 (2020)
  • Author(s): 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、新納 咲紀、堀園 潤、小山 結実、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第15回 トランスポーター研究会年会 オンライン学会
• [Patent(Industrial Property Rights)] 難治性遺伝性腎疾患アルポート症候群の根治療法のための薬剤 (2020)
  • Inventor(s): 甲斐,首藤,メリーアン,塚本,三隅,河原,人羅,加藤,小谷,荒木
  • Industrial Property Rights Holder: 甲斐,首藤,メリーアン,塚本,三隅,河原,人羅,加藤,小谷,荒木
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: PCT/JP2020/034538