Molecular basis on drug development targeting causative molecules of genetic nephritis Alport syndrome

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K07086
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: スイコ メリー・アン・ソテン 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 助教 (20363525)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: アルポート症候群 / Ⅳ型コラーゲン / HTSスクリーニング / アカデミア創薬

Outline of Annual Research Achievements

新規治療薬候補化合物CsAおよびALVの変異 α345(Ⅳ) 三量体分泌促進メカニズムの探索を行った．Cyp はPeptidyl-Prolyl cis-trans Isomerase (PPIase) 活性を持ち, CsA と結合するタンパク質ファミリーとして同定され, ヒトでは15種類ほどが報告されている. そこでCsA と結合することが報告されているCyp ファミリー 11 種類に対してsiRNAによる遺伝子Knock down (K.D.) を行い, その後CsA, ALV を処理し変異 α345(Ⅳ) 三量体分泌促進作用がどのように変化するか検討した. その結果それぞれのCyp K.D. 単独で変異三量体の分泌が変化したが, 中でもCypF のノックダウンで三量体分泌が顕著に増加した. さらにCsA, ALV を処理すると, CypF K.D. でのみ追加の三量体分泌促進作用は観察されなかった. このことからCsA及びALVの変異三量体分泌促進作用は主にCypFを介したものであることが示唆された. そこでCypF の過剰発現 (O/E) 並びに CsA及びALVの処理を行い, 三量体分泌アッセイを行った. その結果CypF 過剰発現により変異 α345(Ⅳ) 三量体の細胞外分泌が阻害され, CsA, ALV の三量体分泌促進作用が減弱することが確認された. 以上よりCsA及びALVはCypFの阻害を介して変異 α345(Ⅳ) 三量体の分泌を促進することが示唆された.

Research Products

• [Int'l Joint Research] Washington University in St. Louis/Georgia State University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Washington University in St. Louis/Georgia State University
• [Journal Article] Combinatorial screening for therapeutics in ATTRv amyloidosis identifies naphthoquinone analogues as TTR-selective amyloid disruptors (2023)
  • Author(s): Sasaki Ryoko、Suico Mary Ann、Chosa Keisuke、Teranishi Yuriko、Sato Takashi、Kagami Asuka、Kotani Shunsuke、Kato Hikaru、Hitora Yuki、Tsukamoto Sachiko、Yamashita Tomohiro、Yokoyama Takeshi、Mizuguchi Mineyuki、Kai Hirofumi、Shuto Tsuyoshi
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 151 Pages: 54～62
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.11.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Seamless Gene Correction in the Human Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Locus by Vector Replacement and Vector Insertion Events (2022)
  • Author(s): Suzuki Shingo、Chosa Keisuke、Barill Cristina、Yao Michael、Zuffardi Orsetta、Kai Hirofumi、Shuto Tsuyoshi、Suico Mary Ann、Kan Yuet W.、Sargent R. Geoffrey、Gruenert Dieter C.
  • Journal Title: Frontiers in Genome Editing Volume: 4 Pages: 843885
  • DOI: 10.3389/fgeed.2022.843885
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Efficacy of Keap1-Nrf2 protein-protein interaction inhibitor for progressive phenotype in Alport syndrome mouse model (2022)
  • Author(s): Shota Kaseda, Yuya Sannomiya, Jun Horizono, Jun Kuwazuru, Sayaka Ogi, Ryoko Sasaki, Hidetoshi Sunamoto, Hirohiko Fukiya, Hayato Nishiyama, Misato Kamura, Saki Niinou, Mary Ann Suico, Futoshi Nara, Tsuyoshi Shuto, Kazuhiro Onuma, Hirofumi Kai
  • Organizer: 第57回日本小児腎臓病学会学術集会（2022.05.27-28 沖縄コンベンションセンター(沖縄)）
• [Presentation] 新規Keap1阻害薬の慢性腎臓病に対する病態改善効果 (2022)
  • Author(s): 堀園潤、加世田将大、三宮裕也、 桑水流淳、 小木彩矢佳、 佐々木亮子、砂本秀利、 吹屋洋彦、西山勇人、小山 結実、Mary Ann Suico、奈良太、 首藤剛、大沼和弘、甲斐広文
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2022 (2022.08.27 静岡県立大学(静岡))
• [Presentation] 慢性腎臓病における Keap1-Nrf2 タンパク質間相互作用阻害薬の有用性 (2022)
  • Author(s): 堀園 潤、加世田 将大、三宮 裕也、桑水流 淳、小木 彩矢佳、佐々木亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、小山 結実、Mary Ann Suico、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • Organizer: 第21回・次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2022 (2022.09.03-04 名古屋市立大学薬学部(名古屋))
• [Presentation] 可逆的 Keap1 阻害薬による慢性腎臓病モデルマウスの病態改善効果 (2022)
  • Author(s): 堀園 潤、加世田 将大、三宮 裕也、桑水流 淳、小木 彩矢佳、佐々木亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、小山 結実、 Mary Ann Suico、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • Organizer: 第75回日本薬理学会西南部会 (2022.10.01 高知県民文化ホール(高知))
• [Presentation] NanoLuciferase 技術を用いた HTS 評価系による新規 Alport 症候群治療薬候補化合物の同定 (2022)
  • Author(s): 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、堀園 潤、津波古 遥希、小山 結実、尾脇 あいみ、佐藤 諒一、白神 正博、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第16回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム (2022.10.29-30 和歌山県立医科大学(和歌山))