2022 Fiscal Year Final Research Report
Molecular basis on drug development targeting causative molecules of genetic nephritis Alport syndrome
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20K07086
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
Suico Mary Ann 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 助教 (20363525)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アルポート症候群 / Ⅳ型コラーゲン / HTSスクリーニング / アカデミア創薬 |
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| Outline of Final Research Achievements |
Alport syndrome (AS) is an intractable kidney disease caused by genetic mutations in collagen type IV (COL4A3/COL4A4/COL4A5), a component of the renal glomerular basement membrane. Using this NanoLuc reporter, we performed high throughput screening (HTS) of original natural product extract library in Kumamoto University, and revealed that Cyclosporin A (CsA) and Alisporivir (ALV) promotes trimer secretion of mutant type IV collagen. Overall, this study provides a novel therapeutic candidate for AS with an innovative mechanism of action, and reveals an aspect of the intracellular regulatory mechanism of type IV collagen that has remained largely unexplored.
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| Free Research Field |
医歯薬学
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
現在，ASの治療は，他の慢性腎臓病と同様にRAS阻害剤による対症療法が行われるが，患者は，最終的に例外なく末期腎不全へ進行し，人工透析もしくは腎移植を余儀なくされることとなり，病気の発症機序に基づく直接的な治療法の開発が強く求められている．腎組織での原因タンパク質COL4A3/A4/A5の３量体形成と細胞外分泌を標的とした創薬が期待されており，我々は，世界で初めて，AS 起因分子標的治療法となる化合物の候補として，CsAおよびALVを見出すことに成功した．これらが，真にIV型コラーゲン３量体形成・分泌促進作用を引き起こすものであることが明らかになれば，AS治療に新潮流になる．
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