2020 Fiscal Year Research-status Report
海馬神経の分化成熟因子を標的とした新規抗うつシグナル解明
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20K07090
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
瀬木 恵里 東京理科大学, 基礎工学部生物工学科, 准教授 (70378628)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 海馬 / 神経新生 / うつ治療 / うつ病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では抗うつ治療が誘導する海馬での新生/分化/成熟因子シグナルを明らかにするとともに、海馬の活性化がどのようなうつ治療関連行動に寄与するかを解明することを目的としている。
2020年度は、以下の２つの項目についての検討を行った。
１）AAV(アデノ随伴ウイルス)を用いた海馬特異的なノックダウンを用いて、神経活性依存的な転写に関わるSRFと抗うつ治療で発現が減少するデスモプラキン(Dsp), カルビンジン (Calb), ニューロトロピン３(NT-3)の４遺伝子について、海馬神経の新生/分化/成熟への寄与について検討を行った。その結果、SRF遺伝子のノックダウン海馬では抗うつ治療刺激による神経新生プロセスが抑制されており、SRFの転写活性が神経新生に重要な役割を果たしていることが示唆された。一方で、Dsp, Calb遺伝子の成熟神経特異的なノックダウンは、未成熟神経の分化を抑制することが分かった。したがって、抗うつ刺激によるこれら遺伝子の発現抑制は、抗うつ刺激による変化に対してフィードバックとして機能していることが予想された。
２）うつ病モデルを用いて、海馬活性化・分化/成熟シグナルの影響についての検討を行った。うつ病モデルとして社会挫折ストレスと心理的負荷の２つを用いた。心理的負荷は、社会挫折ストレスを受けているマウスを間近で見ることによる心理的ストレスによる影響を見たものである。これらストレスにより、社会忌避行動や不安行動の増加が認められた。これらモデルでストレス負荷２週間後の海馬の分化の影響を検討したところ、予想と反して、未成熟神経の分化が促進している傾向が認められた。これはストレス負荷から２週間経過したために、海馬での回復プロセスを見ている可能性がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
３年間の実験プランは以下である。
項目１：海馬での新生/分化/成熟制御メカニズムを明らかにするために、抗うつ治療による網羅的発現解析から絞り込んだ成熟神経に発現する９個の遺伝子に着目し、これら因子による成熟への寄与と神経新生作用への影響を明らかにする。
項目２：海馬神経の活性依存的な抗うつ作用を明らかにするために、オプトジェネティクスを用いた歯状回の成熟神経の光活性化による抗うつ行動変化と神経新生/成熟制御を解明する。
項目３：上記項目で検討した因子について、海馬感受性のうつ病態モデルを用いてどのような抗うつ行動に寄与するかを明らかにする。
このうち、項目１については、1年目の２０２０年度で着目した９個の遺伝子のうち、７つの遺伝子の機能についての検討を行うことができたため、予定より早く進展している。項目３については、うつ病態モデルの作出ができており、海馬感受性の関係性を検討している段階で予定通りの進捗である。一方、項目２については海馬歯状回特異的なチャネルロドプシンの発現が弱いため、光刺激での検討に至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
項目１、項目３については、計画通り、成熟神経の機能変化を同定するとともに神経新生に対する影響を明らかにすると同時に、うつ病モデルを用いて、病態への影響を同定する予定である。
一方。項目２については、発現強度を増加させるためにEF1aなどプロモーターを変更して、発現検討と光刺激への応答性を検討したい。
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| Causes of Carryover |
次年度使用額は2,491円であり、ほぼ計画通りの支出と考える。
次年度で物品費として使用予定である。
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