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2020 Fiscal Year Research-status Report

Development of antiviral agents against herpes simplex virus from medicinal plants based on the control of aciclovir phosphorylation enzyme

Research Project

Project/Area Number 20K07109
Research InstitutionKyoto Pharmaceutical University

Principal Investigator

中村 誠宏  京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (20411035)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小川 慶子  立命館大学, 薬学部, 助教 (20844278)
中嶋 聡一  京都薬科大学, 薬学部, 助教 (50724639)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords抗単純ヘルペスウイルス / アシクロビル / アシクロビルリン酸化酵素 / チミジンキナーゼ / クマリン / スピロオキシインドール / チオピラノン誘導体 / 構造活性相関
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、薬用植物を素材とした有効成分探索・誘導体合成研究およびケモインフォマティクス研究による活性発現に必要な骨格予測とその部分構造を有する有効な天然由来成分の誘導体合成研究を組み合わせて、正常細胞に対して毒性がなく、アシクロビルリン酸化酵素制御などによりアシクロビルの抗単純ヘルペスウイルス(抗HSV)作用を増強させる化合物の開発を行うことを目的とする。本年度は、データベースをもとに、クマリン類、トリテルペン類、フラボノイド類およびアミド類などの有用化合物をピックアップした。ピックアップした化合物をもとにして、HSV-1 を感染させた vero 細胞を用いたプラークアッセイを実施し活性を評価した。その結果、トリテルペン類およびクマリン類の一部が、抗HSV-1活性を示すことが明らかになった。そこで、トリテルペン類、クマリン誘導体を20種類合成し、活性評価を進めたところ、7,8-ジヒドロクマリン環の3位にアミド構造を有するクマリン誘導体が比較的強い活性を示すことを見出した。また、抗ウイルス作用を有することで知られるスピロオキシインドールに着目し、アブラナ科植物カブに紫外線および傷害ストレスを与えることで、スピロオキシインドール骨格を持つ spirobrassininを単離した。また、カブの生合成経路を利用し、アミノ酸からワンポットで立体選択的に天然型および非天然型スピロオキシインドールを得ることに成功した。さらに、アブラナ科植物ホソバタイセイから単離した成分を用い、化学的不安定なイソチオシアネートを介し、含窒素複素環化合物を合成した。一方、抗ウイルス活性が期待できるネギ属植物ネギを素材として、ネギから得られる thioacrolein を化学合成に利用することでチオピラノン構造を有する含硫黄環状化合物の合成に成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

データベースをもとに、幾つかの化合物群をピックアップし、その中から、トリテルペン類、クマリン類に抗HSV-1活性を見出した。また、クマリン誘導体合成を進めた結果、特に7,8-ジヒドロクマリン環の3位にアミド構造を有するクマリン誘導体が比較的強い抗HSV-1活性を示すことを見出した。一方、抗ウイルス活性が期待できるアブラナ科植物カブを用いることで、立体選択的に天然型および非天然型スピロオキシインドールを得ることに成功した。さらに、ネギ属植物ネギを素材として、ネギの生合成過程を利用することでチオピラノン骨格を有する化合物の合成に成功するともに幾つかの誘導体を合成することができた。本年度の当初計画はおおむね順調に進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

昨年度に引き続き、(1) 成分探索・誘導体合成 (2) 活性評価 (in vitro) (3) 化合物データベース等を利用したケモインフォマティクス研究を実施し、よる有望な抗単純ヘルペスウイルス活性化合物の探索を進める。特に、トリテルペンおよびクマリン誘導体については、新たに構築した抗HSV-1活性判別モデルから得られる情報を駆使して化学誘導を行い、構造活性相関研究を進める。有効なトリテルペンおよびクマリン誘導体を用い、アシクロビルとの併用による活性評価を進め、有望な化合物を見出す。また、同時に活性が期待できるスピロオキシインドールやチオピラノン誘導体の活性評価を進める。さらに、イソキサゾロンおよびインダゾロン合成等を進めるとともに、強力な作用を示した化合物については、作用メカニズムの解析研究を実施する。

  • Research Products

    (11 results)

All 2021 2020 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] One-pot enantioselective synthesis of (S)-spirobrassinin and non-natural (S)-methylspirobrassinin from amino acids using a turnip enzyme2021

    • Author(s)
      Ryu Kaori、Nakamura Seikou、Nakashima Souichi、Matsuda Hisashi
    • Journal Title

      Journal of Natural Medicines

      Volume: 75 Pages: 308~318

    • DOI

      10.1007/s11418-020-01468-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structures of Cyclic Organosulfur Compounds From Garlic (Allium sativum L.) Leaves2020

    • Author(s)
      Fukaya Masashi、Nakamura Seikou、Hayashida Hitoshi、Noguchi Daisuke、Nakashima Souichi、Yoneda Taichi、Matsuda Hisashi
    • Journal Title

      Frontiers in Chemistry

      Volume: 8 Pages: 00282

    • DOI

      10.3389/fchem.2020.00282

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Asymmetric Nitrogen-Containing Dimer from Aerial Parts of <i>Mercurialis leiocarpa</i> and Its Synthesis by Mimicking Generation Process through Radical Intermediates2020

    • Author(s)
      Kondo Yuto、Nakamura Seikou、Ino Sayaka、Yamashita Haruka、Nakashima Souichi、Yamashita Masayuki、Matsuda Hisashi
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 68 Pages: 520~525

    • DOI

      10.1248/cpb.c20-00058

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] アブラナ科植物ホソバタイセイ (Isatis tinctoria) 含有成分を用いた新規含窒素化合物の開発研究2021

    • Author(s)
      角岡常成、中村誠宏、笠香織、濵本桜子、宮川晃也、中嶋聡一、松田久司
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
  • [Presentation] 天然型および非天然型ショウガ由来芳香族化合物の誘導体合成および生物活性評価2021

    • Author(s)
      辻田彩、中村誠宏、笠香織、松本朋子、中嶋聡一、松田久司
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
  • [Presentation] キク科植物アーティチョーク (Cynara scolymus) 成分cynaropicrinの誘導体合成およびそれらのiNOS誘導抑制作用2021

    • Author(s)
      山下遥加,松本朋子,中村誠宏,中嶋聡一,松田久司
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
  • [Presentation] アブラナ科植物の生合成経路を基盤とした天然型及び半天然型スピロオキシインドールの開発研究2021

    • Author(s)
      笠香織、中村誠宏、角岡常成、濵本桜子、宮川晃也、中嶋聡一、松田久司
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
  • [Presentation] ニンニク (大蒜、Allium sativum) の酵素反応を用いた機能性含硫黄化合物の合成および活性評価2020

    • Author(s)
      米田太一、中村誠宏、松本崇宏、 今堀大輔、中嶋聡一、渡辺 徹志、松田久司
    • Organizer
      第37回和漢医薬学会学術大会
  • [Presentation] Half natural sulfur-containing compounds derived from medicinal plants2020

    • Author(s)
      Seikou Nakamura
    • Organizer
      1st AASP Young Scientist Conference
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Book] スパイス・ハーブの機能と応用2020

    • Author(s)
      中村誠宏(分担)、森川敏生(監修)
    • Total Pages
      8
    • Publisher
      シーエムシー出版
    • ISBN
      978-4-7813-1521-8
  • [Remarks] 京都薬科大学 学部教育・研究 教員/研究室・附属施設一覧 創薬科学系 - 生薬学分野

    • URL

      https://www.kyoto-phu.ac.jp/education_research/laboratory/detail.html?pdid=303

URL: 

Published: 2021-12-27  

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