2021 Fiscal Year Research-status Report
海産天然物をシーズとした核内受容体PXRアンタゴニストの開発
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20K07116
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
久保田 高明 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (60399954)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 核内受容体 / Pregnane X Receptor / アンタゴニスト / 海洋生物 / 海綿動物 / 渦鞭毛藻 / 海産天然物 / 天然有機化合物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物代謝は異物を体外に排出する重要な解毒機構であるが、一方で異物とみなした薬物の薬効を減弱させてしまう。核内受容体 Pregnane X Receptor（PXR）は、薬物代謝酵素や薬物トランスポーターの発現を誘導し、薬物代謝を亢進させることにより様々な薬物の薬効を減弱させる。PXRの機能を阻害すれば薬物の薬効減弱を防ぐことができるが、選択的な阻害剤は合成化合物のSPA70のみであるため、新しいタイプの阻害剤の開発が求められている。本研究では、PXR阻害剤の探索源として十分に研究が行われていない海洋生物を研究材料として、薬物の薬効減弱を防ぐ新たな医薬品のリード化合物の創出を目指して研究を進めている。
本年度は、昨年度までにAmphidinium属の３種の渦鞭毛藻から単離した、２個のマクロリドおよび１個の長鎖ポリケチド、Agelas属、Dysidea属、Hippospongia属、Pseudoseratina属およびSuberea属の海綿動物から単離した、１個のジテルペノイド、１個のポリヒドロキシステロール、５個のメロテルペノイド、３個のブロモチロシンアルカロイドについて、２次元NMRスペクトルおよび計算化学により得られたデータに基づいて立体化学の解析を行い、未決定であった立体化学の一部を明らかにした。また、新たにSymbiodiniaceae科の２種の渦鞭毛藻と、Alteromonas属やVibrio属などの４種の海洋細菌の培養を行い、それらの抽出物およびStylissa属などの２種の海綿動物の抽出物を用いて、新規化合物の探索を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
昨年度までに海洋生物から見出した新規化合物の立体化学の一部を明らかにしたが、得られた化合物量が少なくPXRに対する親和性評価を実施できていない。また、新たな海洋生物から新規化合物の探索を開始したが、新規化合物の単離には至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和４年度も新規化合物の探索を継続して行うとともに、令和３年度までに得られた化合物の完全な構造決定を行う。また、新型コロナウイルスの感染拡大状況を鑑みながら海洋生物の採集を行う。さらに、得られた化合物のPXRに対する親和性評価を実施し、PXRに親和性を示した化合物の作用解析を実施するとともに、他の核内受容体に対する親和性評価や作用解析も実施し、両核内受容体に対する作用や選択性を評価する。PXRに対してアゴニストあるいはアンタゴニスト作用を示す化合物を用いて構造活性相関の研究を行い、より選択的で強力なPXRアンタゴニストの創出を目指す。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルスの感染拡大や研究代表者の異動に伴い研究活動が停滞したため、PXRに対する親和性評価を実施するまでには至らず、生物採集や成果発表のための旅行も行えなかったため、次年度使用額が生じた。最終年度である令和４年度は、次年度使用額を用いてPXRに対する親和性評価と、それに続く研究を実施し、本研究の目的達成を目指す。
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