2020 Fiscal Year Research-status Report
Development of prevention for ciplatin-induced nephrotoxicity using clinical real-world data
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20K07131
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
奥田 真弘 大阪大学, 医学部附属病院, 教授 (70252426)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前田 真一郎 大阪大学, 薬学研究科, 講師 (60452398)
池村 健治 大阪大学, 医学部附属病院, 講師 (70513935)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | シスプラチン / 薬物間相互作用 / 有機カチオントランスポータ２ / 腎障害 / 医療リアルワールドデータ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
シスプラチン(CDDP)の重大な副作用である腎障害は用量規定因子であり、治療継続の大きな妨げとなる。CDDPによる腎障害の有効な予防法は未だ不十分な状況にあり、有効かつ安全な腎障害予防法の確立は喫緊の課題である。CDDPの腎障害発症には、有機カチオントランスポータ2(OCT2)を介した腎組織中へのCDDPの蓄積が深く関与することが示唆されており、OCT2阻害作用を有する薬物は、CDDPの腎障害の予防薬となる可能性がある。近年、医療リアルワールドデータを利活用し、新たな創薬ターゲットを見出すアプローチが注目されている。本研究では、FDA有害事象報告(FAERS)データベースを解析し、既存承認薬から新たなOCT2阻害作用を有する薬物を探索した。
2014年7月から2019年12月の期間にFAERSに登録された報告のうちCDDPを投与された報告（22,166件）を対象に解析したところ、30種の薬物がCDDPの腎障害を軽減できる可能性を見出した。その中から、文献情報、薬物動態特性、臨床的観点から、2種の薬物に着目し、hOCT2安定発現HEK293細胞(HEK-hOCT2細胞)及び空ベクター導入細胞(HEK-vector細胞)を用い、OCT2の典型的基質薬物であるASP+の取り込みに対する阻害効果を評価した。その結果、2種の薬物ともに、hOCT2の輸送活性に対する強い阻害効果を有することが明らかとなった。現在は、HEK-hOCT2細胞及びHEK-vector細胞におけるCDDPの輸送に及ぼす阻害効果について検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の研究計画通り、FAERSデータベース解析及びin vitro細胞実験から新たなOCT2阻害効果を有する薬物の同定まで終了し、本研究は計画通り進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
①In vivo動物実験系によるCDDPの体内動態及び腎障害に及ぼすOCT2阻害候補薬の影響に関する検討
FAERSデータベース解析及びin vitroの実験結果に基づき、臨床における薬物間相互作用の可能性の高いOCT2阻害候補薬を用い、CDDPの体内動態及び腎障害に及ぼすOCT2阻害候補薬の影響について検討する。Wistar系雄性ラット(9週齢)を用い、CDDP(7.5mg/kg)並びにOCT2阻害候補薬を同時腹腔内投与した後、頸静脈から継時的に採血を行う。さらに、CDDP投与72時間後に、腎臓を摘出する。血中及び腎組織中CDDP濃度はICP-AESにより測定を行う。腎障害は、血清中クレアチニン値・BUN、尿中L-FABP発現量、並びに組織学的観察により評価する。
②CDDPの腎障害に及ぼすOCT2阻害候補薬併用の影響に関する後方視的研究
食道癌に対してFP(5-FU 800 mg/m2, CDDP 80mg/m2)療法による治療を受ける患者を対象として、CDDPと薬物間相互作用が生じる可能性の高いOCT2阻害候補薬のCDDPの腎障害に及ぼす影響を後方視的研究を実施する。CDDPの腎障害は、CTCAE ver.5.0のGrade1以上の急性腎障害が発生した場合に、腎障害ありと判定する。腎障害発現の有無を従属変数とし、併用薬及び患者情報を独立変数に組み込んだ多変量ロジスティック解析を実施し、CDDPの腎障害に及ぼすOCT2阻害候補薬の影響を評価する。
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