2021 Fiscal Year Research-status Report
Development of remodeling medicine on hepatocellular carcinoma for inducible NK dependent cytotoxicity by molecular target medicine
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20K07141
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
桧貝 孝慈 東邦大学, 薬学部, 教授 (70297711)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永井 英成 東邦大学, 医学部, 臨床教授 (30349899)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 肝細胞がん / アテゾリズマブ / ベバシズマブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
標的細胞モデルとして肝がん細胞株HepG2を使用して、ソラフェニブ（SF)による肝がん細胞のシアル酸転移酵素遺伝子（ST3Gal1-5）の低下機構を解析した結果、MAPK非依存的な経路を介した可能性が示唆された。候補としてCREを介した制御機構の可能性が考えられた。
一方、NKG2Dのタンパク性リガンドであるMICAの細胞表面発現を制御するメタロプロテアーゼであるADAM-9について、その遺伝子制御機構を解析した結果、転写開始点より-500～-250および-250～+1にプロモーター活性が認められた。現在、その領域に結合する転写因子の探索を行っている。
臨床的検討としては、NK細胞上の活性化受容体であるNKG2Dのタンパク質リガンドであるMICAの可溶性型（sMICA）の測定を、テセントリク+アバスチン治療前後の肝細胞がん患者33例に対して行った。さらに、FGF受容体4のリガンドであるFGF-19についても測定を行った。その結果、可溶性MICAは、Stage別分類において、StageⅠ-Ⅲと比較してStageⅣA、ⅣBで高値であった。また、奏効率別分類において、PD症例が治療前、治療3週間後ともに高値であった）。一方、FGF-19は、Stage, 奏効率、Child-Pugh別部類において、有意な差は認められなかった。このことから、可溶性MICA高値を示す症例は、アテゾリズマブ+ベバシズマブ治療に対する抵抗性が高い可能性が示唆された。今後、症例数を増やし、より詳細な検討を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和3年度の研究実施計画である、1）分子標的薬による糖転移酵素遺伝子の発現変化の解析 ２）分子標的薬による糖転移酵素遺伝子の発現調節メカニズムの解析 ３）ソラフェニブの新規作用、４）進行性肝癌の病態と血清中NKリガンド量の比較解析および臨床的検討などについて、概ね順調に結果が得られているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
2022年度は、MICAの細胞表面発現を制御するメタロプロテアーゼであるADAM-9について、その遺伝子発現制御機構を詳細に解析する。そして、様々な薬剤によるADAM-9の発現への影響をRNA発現レベルで解析することで、がん細胞上のMICA分子を強制的に提示できる薬剤を見出す。臨床的検討として、症例数を増やし、患者血清中可溶性MICAおよびFGF-19、さらにFGF-19の受容体であるFGFR4の可溶性型（可溶性FGFR4)をELISA法により測定し、臨床データを集約的に解析した後、治療成績の変動と病態、血清中MICA濃度と患者背景、治療成績との関連性を解析する。
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| Causes of Carryover |
キャンペーンを利用したため予算金額より低く抑えることが出来た。未使用額は翌年度交付額と合わせて、2022年度の臨床的検討に使用し、主に患者血清中可溶性MICAおよびFGF-19、さらにFGF-19の受容体であるFGFR4の可溶性型（可溶性FGFR4)、PDL-1の測定に使用して、治療成績の変動と病態、血清中MICA濃度と患者背景、治療成績との関連性を解析する。
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