2021 Fiscal Year Research-status Report
PETイメージングを用いたラット胎盤輸送に関わるトランスポーターの機能評価
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20K07148
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
中岡 貴義 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 研究員 (80549569)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | PETイメージング / 胎盤輸送 / 薬物トランスポーター |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度は、我々が近年開発したプローブ[18F]pitavastatinを用いて妊娠ラットにおけるPETイメージングを行い、胎齢ごとの胎児移行性の違いを明らかにした。胎盤では胎児と母体の間で物質交換を行うために多くの薬物トランスポーター分子が発現していることが知られており、その中でBcrp (breast cancer resistance protein)と呼ばれるトランスポーターがpitavastatinの胎児側から母体側への輸送を担っていると考えられている。そこで、当該年度はpitavastatinの胎盤輸送におけるBcrpの関与を調べるために、Bcrp阻害薬 (Ko143) 投与下での[18F]pitavastatinの動態をPETイメージングにより解析した。Ko143を投与した妊娠ラット (胎齢16.5日) では、対照群と比べて胎児からのプローブ排出の遅延および胎児・胎盤中のプローブ集積量の増加が見られた。前年度の試験結果から胎齢ごとに胎児・胎盤中の[18F]pitavastatin集積量が異なることが明らかになっているので、胎盤中のBcrpの発現量と胎児・胎盤中のプローブ集積との関連を検証するために、ウェスタンブロッティングおよび免疫組織化学染色により胎盤でのBcrpの発現を検出する実験系を構築した。また、Bcrpと並び主要な薬剤排出トランスポーターであるP-gpも胎盤で発現していることが知られているため、その基質となるプローブ[11C]verapamilについてもPETイメージングを行い、現在、その動態解析を行っているところである。P-gpについてもBcrp同様に胎盤での発現を検出する実験系を構築した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々はこれまでに[18F]pitavastatinを用いてラット及びヒトでの肝胆輸送系トランスポーターの機能評価を行ってきた。その中でラットを用いた実験ではKo143により肝臓から胆汁への[18F]pitavastatinの排泄が有意に抑えられる結果(胆汁排泄クリアランスがKo143投与により対照群の39%程度に低下)を得ていたため、胎盤輸送系においてもKo143は胎児から母体への移行を顕著に低下させると考えていたが、当初の期待よりは大きな変化が見られなかった。胎盤におけるトランスポーターの発現量は胎齢によってダイナミックに変動することが知られているため、胎盤での発現量が最大となるタイミングで観察を行えば、より大きな変化が観察できるのではないかと考えている。現在は、胎齢による発現量の変動をウェスタンブロッティングや免疫組織化学染色により解析しているところである。また、当初の計画通り、[18F]pitavastatinとはトランスポーターを異にする[11C]verapamilについてもイメージングを進めており、総合的には順調に進行していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
Bcrpの胎盤における発現解析を行い、発現量が最大となるステージを特定する。そのタイミングでKo143投与下での[18F]pitavastatin の動態をPETイメージングにより解析し、Bcrpの阻害が動態に与える影響を検証する。また、[11C]verapamilについても胎齢ごとの動態解析を行い、さらにトランスポーターであるP-gp阻害薬を用いてその影響を検証する予定である。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルス感染症の影響で予定していた実験の一部が実施できなかったため次年度使用額が生じたが、実験自体は次年度に行う予定である。
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