Development of new therapeutic strategy and elucidation of fibrinolytic pathophysiology which play a key role in multiple thrombus formation in disseminated intravascular coagulation

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20K07151
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 菅 幸生 金沢大学, 薬学系, 教授 (00467101)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: DIC / 線溶療法 / 多臓器不全 / 出血症状

Outline of Annual Research Achievements

2022年度は、LPS誘発DICモデル（線溶抑制型DIC）およびTF誘発DICモデル（線溶亢進型DIC）に対するPAI-1阻害薬の有効性評価に取り組んだ。すなわち、DIC病態における線溶抑制にPAI-1が大きく関与していることを踏まえ、PAI-1阻害薬がDIC病態における線溶機序の活性化に及ぼす影響、および、DIC病態（凝血学的マーカー・臓器障害・出血症状）の改善効果を検証した。
LPS誘発DICモデルにおいて、PAI-1阻害薬は、血中PAI活性を有意に低下させたものの、血中D-dimerの上昇は認められなかった。したがって、線溶抑制型DICにおいては、線溶を活性化するまでには至らないことが示唆された。一方、TF誘発DICモデルでも、PAI-1阻害薬により、PAI活性が低下する傾向がみられたものの、TF誘発DICモデルではもともとPAI活性の上昇は軽微であり、加えて、D-dimerについてもTF投与開始4時間後の時点で著増しているため、PAI阻害薬による影響は小さかったと考えられた。
両モデルにおいて、血中ALTの変動はみられず、肝障害の改善はみられなかった。LPS誘発DICモデルにおいて、血中Crや腎糸球体のフィブリン沈着の減少がみられ、腎障害が改善された。
有害事象である出血症状については、TF誘発DICモデルにおいて、PAI-1阻害薬により、尿中ヘモグロビンが増加しており、出血症状が確認された。
本検討では、DICモデルにおけるPAI-1阻害薬の投与は、PAI活性を低下させ、一部の臓器障害を改善させるものの、DIC病態の大きな回復にはつながらないことが明らかになった。加えて、出血傾向が強い病態（例えば、線溶亢進型DIC）では、出血リスクを助長させることが示唆された。