2020 Fiscal Year Research-status Report
ヒト薬物相互作用の定量的予測を指向した単一酵素不括化ヒト肝移植マウスモデルの開発
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20K07164
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 准教授 (90307075)
村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 不活性化 / チエニリン酸 / S-ワルファリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトチトクロムP450 2C9酵素を生体内にて不括化したヒト肝細胞移植モデルマウスを確立した。事前にヒト肝細胞を移植した免疫不全マウスに、P450 2C9の代謝的不括化を目的として、チエニリン酸15 mg/kg を前投与した。チエニリン酸は、in vitro にてP450 2C9分子種の不可逆的阻害の目的で使用する作用濃度として、0.01－0.03 mMとする文献報告がある。事前の推定どおり、本投与条件にて、指標薬物として選択したS-ワルファリンの酸化的代謝効率が、in vitroとin vitro環境にて、ほぼ同様の８割程度の抑制を持たらすことが観察された。一方、ジクロフェナクを指標薬とした場合、P450 2C酵素の寄与が低いと推察される5-ヒドロキシジクロフェナクとジクロフェナクアシルグルクロニドの血漿レベルは、チエニリン酸前処理マウスと未処理マウスでほぼ同じであったのに対し、4'-ヒドロキシジクロフェナクの平均最高濃度と血中濃度下面積は50％程度の低値を示した。この実験的抑制率は、試験管内で4'-ヒドロキシジクロフェナク生成に対するP450 2C9寄与率(8割）との差異として認識された。以上、一部のP450 2C9指標薬物の予想外の生体内と試験管内での挙動差が観察されたが、P450 2C酵素の生体内不括化の事例をもとに、本研究が目指す他P450分子種の生体内での代謝物由来の不括化を行う基盤情報が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新型肺炎対策のため、東京都下の私立薬科大学では実験研究へ大いなる制約が発生した。しかし、実験制限を補う計算科学と、最小限の実験化学手法をうまく組み合わせ、概ね当初計画どおりに取り組み、一定の成果を上げたと評価できる。
当初、2020年10月に日米合同で開催予定であった薬物動態学会年会に参加し、成果発表を行い、海外研究者との直接の交流を通じて、研究発展の機会とする計画であった。しかし、新型肺炎対策にて当該国際学会年会そのものが中止となり、本年度は対面での海外発表機会を得ることが出来なかった。一方、研究成果としては、米国化学会が発行するChemical Research in Toxicology誌に、上記成果を誌上発表することができた。これらを勘案し、1年目は概ね順調に研究が進展したと総括する。
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| Strategy for Future Research Activity |
チエニリン酸を使い、P450 2Cのin vivo不括化に成功した研究成果を元に、P450 2A6/1A2の不括化をメトキサレンとフラフィリンを不括化薬物として検討する。P450 3A4の不括化には、アザムリンをvivo応用を追加検討する。P450酵素の表現型には、食品由来のクマリンあるいは内因性物質コレステロール等の基質酸化を指標として適応可能か、検討する。
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| Causes of Carryover |
参加発表を予定した国際学会が新型肺炎まん延にて中止となった。当該予算分を次年度に繰越し、国内外の学会参加発表等を通して研究者との交流を図り、関連情報を得て本研究のさらなる展開に資する。
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