2022 Fiscal Year Annual Research Report
ヒト薬物相互作用の定量的予測を指向した単一酵素不括化ヒト肝移植マウスモデルの開発
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20K07164
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 准教授 (90307075)
村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 不活性化 / フラフィリン / チエニリン酸 / アザムリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
世界各国で利用が推奨される定量的薬物相互作用検討用のガイダンス/ガイドラインでは、被作用薬の薬物代謝に関与する各代謝酵素の寄与率 (fraction metabolized) の実験的見積りが、臨床血中曝露推移予測に重要な要因となることが指摘されている。簡便かつ高精度な検討方法を提唱する目的で、組換えヒトP450 分子種、ヒト肝試料およびヒト肝細胞を生体に移植した免疫不全マウスを組合せ、P450 １A2、2C9および3A4 分子種が関わる合理的定量的薬物相互作用予測手法を提供することを目的とした。既に免疫不全マウスにヒト肝細胞を移植後、P450 1A2と2C9不活化薬フラフィリンとチエニリン酸を投与し、単一 P450 分子種を不活化させたモデル動物での各P450プローブ動態を報告した。本研究では、P450 3A4/5 阻害薬アザムリンを前投与し、デキサメタゾンをP450 3A4/5指標基質として評価した。アザムリン15 mg/kg投与群では、無処置群との間で、デキサメタゾン10 mg/kg静脈内投与後の6β-ヒドロキシデキサメタゾンの血漿濃度および 24 時間尿中濃度に有意差が観察された。In vitro酵素源をP450 3A4/5不活化肝ミクロゾームに置き換えることにより、6β-ヒドロキシデキサメタゾン生成が93%抑制された。以上、アザムリン処置ヒト肝キメラマウスが代謝的に不活性化された P450 3A4/5 の in vivo モデルとなりうることが示唆された。
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