2021 Fiscal Year Research-status Report
Quantitative Prediction of Oral Drug Absorption by Kinetically Analyzing Gastrointestinal Water Dynamics
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20K07165
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
白坂 善之 金沢大学, 薬学系, 准教授 (60453833)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
玉井 郁巳 金沢大学, 薬学系, 教授 (20155237)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 薬物動態学 / 経口吸収 / 消化管 / 水分 / モデリング＆シミュレーション |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物吸収動態を高精度に予測するためには、消化管内における薬物挙動だけでなく、生理学的な水分調節機構を統合理解することが重要である。そこで本研究では、消化管水分調節機構の定量的解明とそれを基盤にした高精度な薬物吸収性予測法の確立を試みた。
本年度（令和3年度）では、まず、昨年度に遂行できなかったラット胃および十二指腸（ト空腸、回腸および大腸は完了済み）に着目し、非吸収性FD-4および標識水 ([3H]water)を用いたin situ実験を行い、水分吸収性/分泌性の消化管部位特性に関する速度論解析を行った。FD-4を用いた検討により、空腸、回腸、大腸を含むいずれの部位も時間依存的な吸収が確認され、一定時間経過後は見掛け上定常状態に達した。一方、[3H]-waterを用いて真の水分吸収性を評価したところ、いずれの部位も速やかかつ完全な水分吸収を示した。次に、水分挙動に対する溶液浸透圧の影響を検討したところ、消化管内水分量は浸透圧依存性を示した一方で、その吸収性は浸透圧の影響を示さなかった。本結果は、極めて速い水分吸収過程に伴う血流律速に起因していると考えられ、浸透圧の影響が主に水分分泌過程で規定されていることが推察された。
以上で得られたパラメータと消化管内水分に関する文献データを基に、ラット消化管内水分動態モデルを確立した。また、構築した消化管内水分動態モデル（transit compartment model）を、従来の薬物吸収動態モデルに組み込むことで、消化管内薬物/水分動態を統合解析できる新しい薬物吸収動態予測モデル（integrated liquid and intestinal absorbed drug (ILIAD) model）を構築した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度（令和3年度）では、昨年度より継続して検討していた胃および十二指腸の水分動態解析（速度論解析）を試み、さらに、それらのデータを基に、ラット消化管内水分動態モデルを確立した。また、構築した消化管内水分動態モデル（transit compartment model）を、従来の薬物吸収動態モデルに組み込むことで、消化管内薬物/水分動態を統合解析できる新しい薬物吸収動態予測モデル（integrated liquid and intestinal absorbed drug (ILIAD) model）を構築した。
ただし、得られた結果および構築したモデルについては、その妥当性の評価には至っておらず、次年度以降で、バリデーション解析を行う必要がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度（令和3年度）では、得られたパラメーターと消化管内水分に関する文献データを基にラット消化管内水分動態モデルを確立し、最終的に、消化管内薬物/水分動態を統合解析できる薬物吸収動態予測モデルを構築した。
今後（令和4年度以降）はまず、令和3年度での検討の中で未完の項目を引き続き行う。特に、得られた結果および構築したモデルの妥当性の検証を試みる。さらに、本モデルをヒトにスケールアップすることで、ヒト薬物吸収動態予測モデルにも適用可能であるか否かを検証する。また、本モデルの妥当性および有用性を示すことを目的に、薬物間相互作用を例に評価を試みる。
一方、消化管水分調節機構の分子解明を目的に、AQP、SGLTおよびMUCなどの発現・機能に着目した定量解析ついても順次、着手していく。
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| Causes of Carryover |
当該年度での検討はおおむね順調に進展はしたものの、コロナ禍の影響もあり、当該年度内で遂行しきれていない検討項目が生じた。また、予定していた旅費なども、学会のオンライン化などに伴い発生しなかった。以上より、次年度へと繰越す研究計画内容として、次年度使用額が生じるに至った。主に物品費として使用予定。
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Research Products
(17 results)
