2022 Fiscal Year Research-status Report
Quantitative Prediction of Oral Drug Absorption by Kinetically Analyzing Gastrointestinal Water Dynamics
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20K07165
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
白坂 善之 金沢大学, 薬学系, 准教授 (60453833)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
玉井 郁巳 金沢大学, 薬学系, 教授 (20155237)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 薬物動態学 / 経口吸収 / 消化管 / 水分 / モデリング＆シミュレーション |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物吸収動態を高精度に予測するためには、消化管内における薬物挙動だけでなく、生理学的な水分調節機構を統合理解することが重要である。そこで本研究では、消化管水分調節機構の定量的解明とそれを基盤にした高精度な薬物吸収性予測法の確立を試みた。
本年度（令和4年度）では、種々薬物に対するin viro、in situおよびin vivo実験を試み、得られたパラメータと関連する文献データを基に、前年度で構築を試みた消化管内薬物/水分動態の統合解析が可能な薬物吸収動態予測モデル（integrated liquid and intestinal absorbed drug (ILIAD) model）の最適化とその妥当性評価を試みた。その結果、3種の薬物（atenolol（受動拡散）、midazolam（CYP3A基質）、talinolol（P-gp基質））による同時最適化から得られたスケーリングファクター（膜透過過程、CYP3Aによる代謝過程およびP-gpによる排泄過程）を用いることで、8種の薬物（metoprolol、ranitidine、triazolam、sildenafil、celiprolol、fexofenadine、verapamilおよびsaquinavir）のアベイラビリティー（BAおよびFaFg）および血漿中濃度推移を良好に予測した。特に、midazolam、talinololおよびverapamilに対してはそれらの非線形吸収動態についても良好に予測した。
以上の結果は、消化管上皮細胞内濃度を正確に予測できていることを示唆しており、本モデルが、非線形吸収動態のみならず、薬物間相互作用など、消化管上皮細胞内濃度が重要となる様々な事象に対して適用拡大できる可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度（令和4年度）では、種々薬物に対する薬物動態実験を試み、得られたパラメータと関連する文献データを基に、前年度に構築を試みた新しい薬物吸収動態予測モデル（integrated liquid and intestinal absorbed drug (ILIAD) model）の最適化とその妥当性評価を試みた。これらの検討を含め、全体の研究進展状況は、概ね順調といえる。
ただし、得られた結果および構築したモデルの妥当性については、依然として完全とは言えず、次年度以降でのより詳細なバリデーション解析を行う必要がある。また、本モデルの応用性（非線形吸収動態、薬物間相互作用、薬物-飲食物間相互作用の評価・予測など）についても検討を加える予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度（令和4年度）では、種々薬物に対する基礎的な薬物動態実験を行い、得られたパラメータと関連する文献データを基に、前年度に構築した消化管内薬物/水分動態の統合解析が可能な薬物吸収動態予測モデル（integrated liquid and intestinal absorbed drug (ILIAD) model）の最適化とその妥当性評価を試みた。
しかし、得られた結果および構築したモデルの妥当性については、本年度での結果からでは、依然として十分とは言えないため、次年度以降も引き続き、より詳細なバリデーション解析を行う予定である。また、本モデルの応用性（非線形吸収動態、薬物間相互作用、薬物-飲食物間相互作用の評価・予測など）についても、順次、検討を加えていく。
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| Causes of Carryover |
当該年度での検討はおおむね順調に進展はしたものの、コロナ禍の影響もあり、当該年度内で遂行しきれていない検討項目が生じた。また、予定していた旅費なども、学会のオンライン化などに伴い発生しなかった。
以上より、次年度へと繰越す研究計画内容として、次年度使用額が生じるに至った。主に物品費として使用予定。また、コロナ禍の影響も緩解しつつあり、国内外の学会の対面化も活発化することが予想されるため、渡航費・旅費などの負担も上がる予定。
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Research Products
(24 results)
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[Presentation] SARS coronavirus 3CL protease inhibitors with an electrophilic aryl-ketone warhead2022
Author(s)
S. Konno, K. Kobayashi, M. Senda, Y. Funai, Y. Seki, I. Tamai, L. Schakel, K. Sakata, T. Pillaiyar, A. Taguchi, A. Taniguchi, M. Gutschow, C. Muller, K. Takeuchi, M. Hirohama, A. Kawaguchi, M. Kojima, T. Senda, Y. Shirasaka, W. Kamitani, Y. Hayashi
Organizer
The 36th European and 12th International Peptide Symposium (EPS/IPS)
Int'l Joint Research
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