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2023 Fiscal Year Annual Research Report

Quantitative Prediction of Oral Drug Absorption by Kinetically Analyzing Gastrointestinal Water Dynamics

Research Project

Project/Area Number 20K07165
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

白坂 善之  金沢大学, 薬学系, 准教授 (60453833)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 玉井 郁巳  金沢大学, 薬学系, 教授 (20155237)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Keywords薬物動態学 / 経口吸収 / 消化管 / 水分 / モデリング&シミュレーション
Outline of Annual Research Achievements

薬物吸収動態を高精度に予測するためには、消化管内における薬物挙動だけでなく、生理学的な水分調節機構を統合理解することが重要である。そこで本研究課題では、消化管水分調節機構の定量的解析に基づく生理学的数理モデルの構築とその有用性・発展性に関する検討を試みた。
最終年度(令和5年度)では、昨年度までに構築したILIADモデル(消化管内薬物/水分動態を統合的に解析できる新規生理学的薬物吸収動態モデル)の汎用性・発展性に関する検証を踏まえ、まず、P-gp基質薬talinololの消化管吸収動態に及ぼす放出制御製剤化の影響に関する定量的解析を試みた。その結果、即放性製剤では高い消化管内および上皮細胞内濃度に起因してP-gpが飽和し、その吸収性が亢進している一方で、徐放性製剤では、放出制御に伴う消化管内および上皮細胞内濃度の低下に基づきP-gpが効率的に機能することでその吸収性が低下していることを明らかにした。
さらに、CYP3A4基質薬/阻害薬の消化管内動態を考慮した高精度な消化管DDI評価法の提唱を目指した種々検討を試みた。その結果、高膜透過性CYP3A阻害薬buspironeはその高膜透過性に起因した速やかな吸収が観察され、midazolamの主な吸収部位である消化管上部において、Ki,u値を超える顕著に高い濃度を示すことを明らかにした。一方、低膜透過性CYP3A阻害薬ranitidineでは、その低膜透過性に起因した低い細胞内濃度が観察されることを見出した。本結果より、高精度なDDIリスク評価を施行するためには、各薬物の吸収特性に基づいた消化管内挙動を考慮することが重要であることを明らかにした。
以上より、ILIADモデルの汎用性・有用性として、放出制御製剤設計の最適化や消化管DDIの精密予測などへの応用が可能であることを示した。

  • Research Products

    (22 results)

All 2024 2023

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (19 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Magnitude of Fruit Juice-Drug Interactions Due to Osmolality-Dependent Fluid Secretion: Differences among Apple, Orange, and Grapefruit Juices2024

    • Author(s)
      Takemura Miyuki、Inoue Katsuhisa、Tamai Ikumi、Shirasaka Yoshiyuki
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 47 Pages: 72~78

    • DOI

      10.1248/bpb.b23-00490

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Quantitative analysis of gastrointestinal fluid absorption and secretion to estimate luminal fluid dynamics in rats2023

    • Author(s)
      Funai Yuta、Ichijo Kazuki、Suzuki Satoru、Tateishi Yuta、Inoue Katsuhisa、Tamai Ikumi、Shirasaka Yoshiyuki
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 13 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41598-023-44742-y

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Quantitative analysis of the impact of membrane permeability on intestinal first‐pass metabolism of CYP3A substrates2023

    • Author(s)
      Yasugi Yugo、Shirasaka Yoshiyuki、Tamai Ikumi
    • Journal Title

      Biopharmaceutics & Drug Disposition

      Volume: 45 Pages: 3~14

    • DOI

      10.1002/bdd.2379

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] セロトニン動態/腸内細菌叢に起因した薬物性消化器毒性発現とその個体間変動2024

    • Author(s)
      白坂善之
    • Organizer
      日本薬学会第144年会
    • Invited
  • [Presentation] P-gp基質/阻害薬の消化管吸収動態を考慮した薬物間相互作用リスク解析2023

    • Author(s)
      直井麻里奈、白坂善之、田村諒、佐藤正延、玉井郁巳
    • Organizer
      第44回日本臨床薬理学会学術総会
  • [Presentation] 薬物吸収動態シミュレーションがもたらす経口特殊製剤の適正使用: 投与製剤で変わるCYP3A/P-gpの影響2023

    • Author(s)
      白坂善之
    • Organizer
      第33回日本医療薬学会年会
    • Invited
  • [Presentation] 薬物-飲料間相互作用に及ぼす浸透圧およびOATPの影響とその寄与解析2023

    • Author(s)
      竹村美由記、白坂善之、玉井郁巳
    • Organizer
      第33回日本医療薬学会年会
  • [Presentation] メトホルミンによるトランスポーターを介したグルコースの消化管吸収/排泄動態の変動2023

    • Author(s)
      荻さやか、白坂善之、竹村美由記、玉井郁巳
    • Organizer
      第33回日本医療薬学会年会
  • [Presentation] 消化管内浸透圧/水分挙動の小児感受性とその薬物吸収動態への影響2023

    • Author(s)
      吉島明日風、白坂善之、堀田和葵、石井智貴、出口淳、玉井郁巳
    • Organizer
      日本薬学会北陸支部 第135回例会
  • [Presentation] 薬物の大腸吸収動態特性解析とその制御因子の同定2023

    • Author(s)
      廣﨑真帆、白坂善之、八杉優護、村山枝美果、加藤由美、岩竹真弓、湯川博、玉井郁巳
    • Organizer
      日本薬学会北陸支部 第135回例会
  • [Presentation] P-gp基質/阻害薬の消化管吸収動態解析に基づく薬物間相互作用リスク評価2023

    • Author(s)
      直井麻里奈、白坂善之、田村諒、佐藤正延、玉井郁巳
    • Organizer
      第44回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • [Presentation] Physiological Perspective: Establishment and application of PBPK absorption model incorporating gastrointestinal fluid dynamics2023

    • Author(s)
      Yoshiyuki Shirasaka
    • Organizer
      2023 ICCP450/JSSX International Joint meeting
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Effect of ingested water volume on gastric drug absorption and disposition in humans2023

    • Author(s)
      Yugo Yasugi, Yoshiyuki Shirasaka, Toshiya Moriwaki, Ikumi Tamai
    • Organizer
      2023 ICCP450/JSSX International Joint meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Quantitative analysis of the effect of absorption characteristics on intestinal P-gp-mediated drug-drug interactions2023

    • Author(s)
      Ryo Tamura, Yoshiyuki Shirasaka, Marina Naoi, Masanobu Sato, Ikumi Tamai
    • Organizer
      2023 ICCP450/JSSX International Joint meeting
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 薬物の胃吸収動態および小腸初回通過代謝に及ぼす摂取水分量の影響2023

    • Author(s)
      八杉優護、白坂善之、森脇俊哉、玉井郁巳
    • Organizer
      第17回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • [Presentation] 溶液浸透圧に起因した薬物-飲食物間相互作用とそのリスク評価基準の確立2023

    • Author(s)
      丸谷明香音、白坂善之、竹村美由記、日野太崇、玉井郁巳
    • Organizer
      第17回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • [Presentation] 第17回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム2023

    • Author(s)
      堀田和葵、白坂善之、石井智貴、吉島明日風、玉井郁巳
    • Organizer
      消化管内浸透圧/水分挙動に起因した薬物吸収動態変動とその小児特性解析
  • [Presentation] セロトニン動態/腸内細菌叢に起因した薬物性消化器毒性発現機構の解明2023

    • Author(s)
      浅地英、白坂善之、鮒井悠汰、関裕太、番場琴音、玉井郁巳
    • Organizer
      第50回日本毒性学会
  • [Presentation] 大腸由来オルガノイドを活用した薬物性消化器毒性予測法の確立 -セロトニン動態に起因した体液分泌機構解析に基づいて2023

    • Author(s)
      番場琴音、白坂善之、鮒井悠汰、浅地英、大島浩子、大島正伸、玉井郁巳
    • Organizer
      第50回日本毒性学会
  • [Presentation] 消化管内水分挙動に起因した薬物-飲料間相互作用とその小児特性解析2023

    • Author(s)
      石井智貴、白坂善之、堀田和葵、吉島明日風、玉井郁巳
    • Organizer
      日本医療薬学会 第6回フレッシャーズ・カンファランス
  • [Presentation] セロトニン動態と腸内細菌叢の相互作用に起因した薬物性消化器毒性発現機構の解明2023

    • Author(s)
      浅地英、白坂善之、鮒井悠汰、関裕太、番場琴音、玉井郁巳
    • Organizer
      日本薬剤学会第37年会
  • [Presentation] 薬物の胃吸収動態に及ぼす水分摂取量の影響2023

    • Author(s)
      八杉優護、白坂善之、森脇俊哉、玉井郁巳
    • Organizer
      日本薬剤学会第37年会

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Published: 2024-12-25  

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