2020 Fiscal Year Research-status Report
コアモルファス形成に基づいた難溶解性/難吸収性中分子医薬品の創薬戦略の構築
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20K07191
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| Research Institution | Osaka University of Pharmaceutical Sciences |
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Principal Investigator |
内山 博雅 大阪薬科大学, 薬学部, 助教 (60792744)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
戸塚 裕一 大阪薬科大学, 薬学部, 教授 (50312963)
門田 和紀 大阪薬科大学, 薬学部, 准教授 (50709516)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | コアモルファス / 難溶解性 / 難吸収性 / 溶解性改善 / 経口吸収性改善 / 中分子化合物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
コアモルファスとは、難溶解性薬物と低分子あるいは中分子化合物などの基剤の間で分子間相互作用を形成させ、両化合物を共にアモルファス状態へと変換する技術である。近年、難溶解性かつ難吸収性を示す新薬候補化合物が増大する中、コアモルファス形成により、ターゲット化合物の溶解性および吸収性を改善することを目的として検討を行った。
96wellプレートを用いたスクリーニング試験から、アゼルニジピンとCYPを阻害する化合物の間でコアモルファスを形成し得る組み合わせを網羅的に探索した。その中で、アゼルニジピンに対して3つの候補化合物がコアモルファス形成の可能性を示した。そこでスクリーニング試験で見出した処方について、製剤を調製し評価した。調製した製剤は、いずれもアモルファス状態を示し、また熱分析の結果や保存安定性試験から、コアモルファスを形成していることが明らかとなった。次に、コアモルファスからのアゼルニジピンの溶解性を評価したところ、いずれの製剤においてもアゼルニジピン単独に比べて高い溶解性を示し、最大で5倍もの溶解性改善が可能であった。これは、固体状態で形成したコアモルファスが、水中に分散後も保持されている可能性を示している。
今後は細胞や動物試験を実施することで、コアモルファス形成によりアゼルニジピンの膜透過性や経口吸収性が改善できるのかを明らかにしていく。さらには、ターゲット化合物に分子量が1000に近い中分子化合物を用いた場合にも、コアモルファス形成が可能かについて検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
難溶解性かつ難吸収性を示すアゼルニジピンについて、コアモルファス形成に成功し、ターゲット化合物の溶解性改善が可能であることを確認できた。一方で新型コロナウイルスの感染拡大に伴い、シクロスポリンなどの化合物に関して製剤化はできなかったが、スクリーニング試験は終了しており、組み合わせの候補については選択できた。
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| Strategy for Future Research Activity |
アゼルニジピンに関しては、①細胞やPAMPAを用いた試験によりコアモルファス形成が膜透過性に与える影響を、②肝ミクロソーム各分を用いて、コアモルファス形成がCYPによる代謝を回避できるのかを、③動物試験により経口吸収性を評価することで、溶解性改善およびCYP阻害剤による吸収性改善効果を評価する。これらの検討から、本研究により構築するCYP阻害剤を用いたコアモルファスシステムの有用性を評価する。
また、アゼルニジピン以外のターゲット化合物として、シクロスポリンやシロリムスなどの中分子化合物についても製剤化をしていくことを予定しており、熱分析や安定性試験、溶解性の評価などを通してコアモルファス形成が可能かを検討していく。
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