2021 Fiscal Year Research-status Report
脳内免疫の賦活化はアルツハイマー型認知症の新たな治療戦略となるのか
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20K07192
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| Research Institution | Kobe Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
力武 良行 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (50419488)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイドプラーク / 血管老化 / ミクログリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管内皮特異的に老化を示すマウス（TIE2-TERF2DN-Tgマウス）とアルツハイマー病（AD）モデルマウスであるAPP/PS1マウスを交配して、血管内皮細胞特異的老化ADモデル（APP/PS1;TERF2DN）マウスを作出し、昨年度は、APP/PS1;TERF2DNマウスでは、ミクログリアが活性化してアミロイド-β（Aβ）貪食能が亢進している結果、対照となるAPP/PS1マウスに比べて、Aβプラーク形成が減少し、認知機能低下が軽度であることを報告した。今年度は、APP/PS1;TERF2DNマウスの表現型についてさらに解析を進め、以下の知見を得た。
APP/PS1;TERF2DNマウスでは、APP/PS1マウスに比べて、神経細胞の脱落やシナプス減少は明らかではなかったが、lamp-1染色陽性で示される神経突起変性は抑制され、血中Aβ濃度も低値であった。TIE2-TERF2DN-Tgマウスから単離したミクログリアでは、対照となる野生型マウスから単離したミクログリアに比べて、Aβオリゴマーの貪食に関わるTREM2やCD36の遺伝子発現が有意に増加していた。野生型マウス及びTERF2DNマウスから脳血管内皮細胞を単離培養し、その培養液中で野生型マウスから単離したミクログリアを培養した実験結果から、ミクログリア活性化へのSASPの関与が明らかになった。
以上の結果より、APP/PS1;TERF2DNマウスでは、APP/PS1マウスに比べて、SASPを介したミクログリアの機能変化に伴い、Aβオリゴマー貪食能が亢進し、Aβプラーク形成が抑制された結果、神経細胞傷害が軽減し、認知機能低下が軽度になったと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定していたミクログリア活性化におけるSASPの関与、ミクログリアによるAβオリゴマー貪食に関わる分子の遺伝子発現、神経細胞の脱落やシナプス減少の有無、血中Aβ濃度の定量についての評価を終えた。
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| Strategy for Future Research Activity |
TREM2はミクログリアをAβプラーク周辺に集積させ、Aβプラークの形態を安定化させてその神経毒性を軽減させることが知られている。Aβプラークの形態は、チオフラビンと抗Aβ抗体を用いた二重染色によってdiffuse型、filamentous型、compact型、inert型に分類される。そこで、ミクログリアマーカーである抗Iba-1抗体、チオフラビン、抗Aβ抗体を用いた三重染色をおこなって、Aβプラーク周辺へのミクログリア集積ならびにAβプラークの形態について評価する。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイルス感染症感染拡大に伴って研究活動に制限が生じため、研究計画を変更した。その結果、当初の予定よりも使用額が減少した。変更した計画を次年度に実施することにより、使用する計画である。
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