2022 Fiscal Year Annual Research Report
脳内免疫の賦活化はアルツハイマー型認知症の新たな治療戦略となるのか
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20K07192
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| Research Institution | Kobe Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
力武 良行 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (50419488)
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2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイドプラーク / 血管老化 / ミクログリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管内皮特異的に老化を示すマウス（TIE2-TERF2DN-Tgマウス）とアルツハイマー病（AD）モデルマウスであるAPP/PS1マウスを交配して、血管内皮細胞特異的老化ADモデル（APP/PS1;TERF2DN）マウスを作出し、昨年度までに、APP/PS1;TERF2DNマウスでは、対照となるAPP/PS1マウスに比べて、血中アミロイド-β（Aβ）濃度は低値で、Aβプラーク形成や神経突起変性、認知機能低下が軽度であること、その理由として、ミクログリアにおいてAβオリゴマーの貪食に関わるTREM2やCD36の遺伝子発現が増加してAβオリゴマー貪食が促進されたからと考えられることを報告した。今年度は、免疫染色によるAβプラーク形態及びミクログリア被覆化の解析並びにミクログリアのシングルセルRNAシーケンスを行い、以下の知見を得た。
(1)Aβプラークは抗Aβ抗体とチオフラビンによる染色性によって、diffuse、filamentous、compact、inertの４形態に分類される。APP/PS1;TERF2DNマウスでは、APP/PS1マウスに比べて、神経毒性が高いとされるfilamentousプラークの割合が減少し、神経毒性が低いとされるcompactプラークの割合が増加するプラーク圧密化が生じていた。
(2)APP/PS1;TERF2DNマウスでは、APP/PS1マウスに比べて、ミクログリアによるAβプラーク被覆化が亢進していた。
(3)APP/PS1;TERF2DNマウスでは、APP/PS1マウスに比べて、恒常性（homeostatic）ミクログリアが増加し、疾患関連（disease-associated）ミクログリアが減少していた。
以上より、APP/PS1;TERF2DNマウスでは、ミクログリアによるAβオリゴマー貪食促進のみならず、ミクログリアによるAβプラーク被覆化の亢進やプラーク圧密化が生じた結果、APP/PS1マウスに比べて、神経細胞傷害が軽減し、認知機能低下が軽度になったと考えられた。
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