2021 Fiscal Year Research-status Report
Multidimensional analysis of factors influencing the pharmacokinetics of the third-generation antiepileptic drugs
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20K07201
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
賀川 義之 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (90397505)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 吉章 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (60596245)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 抗てんかん薬 / ペランパネル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、第3世代抗てんかん薬に着目し、薬物間相互作用、薬物代謝・排泄関連タンパク質の遺伝子多型、性差、病態変化等の薬物動態影響候補因子を多面的に解析することで、抗てんかん薬の精密個別投与設計に寄与することを目的とする。我々は、これまでにCYP3A4/5の内因性活性マーカーである4β-hydroxycholesterol（4βOHC）を高精度に分離定量する方法を開発している。現時点での中間解析の結果を以下に示す。血漿中4βOHC濃度は、ペランパネルの血漿中濃度/投与量比（C/D比）と有意な負の相関を示し、遊離形C/D比は負の相関傾向を示した。誘導薬の併用状況を考慮した遺伝子多型の解析を行った結果を以下に示す。フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール等のCYP3A4/5誘導薬を併用していない患者において、CYP3A5*3/*3キャリアとCYP3A5*1キャリアの間でペランパネルのC/D比に有意な差異はみられなかった。また、血漿中4βOHC濃度はCYP3A5*3/*3キャリアとCYP3A5*1キャリアの間で差はみられなかった。CYP3A4/5誘導薬非併用群で、POR*1/*1キャリアと*28キャリアにおいて、ペランパネルのC/D比および血漿中4βOHC濃度に有意な差異はみられなかった。今後さらに症例数を増やして、第三世代抗てんかん薬の血漿中濃度および4βOHCの血漿中濃度を測定するとともに、遺伝子多型、性ホルモン、炎症反応など薬物動態に影響する因子を多面的に解析することで、抗てんかん薬の薬物間相互作用発現様式の解明に取り組む。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々が開発したキラル分離カラムを用いて4αOHCと4βOHCを分離する方法により、4βOHC濃度は高精度かつ順調に測定している。これまでに血漿中ペランパネル濃度および血漿中4βOHC濃度は43例、 CYP3A5*3およびPOR*28の遺伝子多型解析は、33例および31例で解析が終了している。性ホルモンについては、タンデム型質量分析計を用いた高感度測定法を構築している。併用薬や患者背景情報の収集は医師カルテから適宜行っている。以上のように、本研究は概ね順調に進行していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
患者リクルートをさらに推進することで、症例数を蓄積しながら、血漿中ペランパネル濃度および血漿中4βOHC濃度を測定していく。スチリペントール服用症例についても患者リクルートを強化し、薬物血中濃度測定および遺伝子多型の解析を進めていく。症例数を蓄積していく中で、CYP3A5*3およびPOR*28の遺伝子解析を実施していく。性ホルモン血漿中濃度の測定を進める。今後、第三世代抗てんかん薬の血漿中濃度、遊離形濃度、血漿中4βOHC濃度、血漿中性ホルモン濃度、代謝および排泄に関与するタンパク質の遺伝子多型解析を推進していき、さらに併用薬や臨床検査値など患者背景を収集していくことで、抗てんかん薬の薬物間相互作用を多面的に解析していく。
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| Causes of Carryover |
高速液体クロマトグラフ-質量分析計の機器更新に伴う機器調整に手間取ったことで、使用予定の消耗品費に繰り越しが生じた。
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