2022 Fiscal Year Annual Research Report
PXRとCARによる肝成熟・肝機能調節に着目した薬物の次世代・遅発性影響の解析
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20K07202
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
吉成 浩一 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (60343399)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
志津 怜太 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (50803912)
保坂 卓臣 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30611579)
柿崎 暁 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (80344935)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 核内受容体 / 甲状腺ホルモン / 肝臓 / CAR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝に高発現する核内受容体CARは、多種多様な化学物質により活性化されてシトクロムP450をはじめとする種々の代謝酵素の発現を誘導する。この酵素誘導によりホルモン代謝やエネルギー代謝も亢進するため、乳幼児期における化学物質曝露によるCARの活性化が個体の発達に有害な影響を及ぼす可能性がある。そこで本研究では、CAR活性化が乳幼児期マウスの発達に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。
生後15日齢及び8週齢の雄性マウスにCAR活性化薬TCPOBOPを腹腔内投与し、3日後に肝を採取した。RNA-seq解析及び遺伝子セットエンリッチメント解析の結果、乳幼児期特異的に内分泌代謝関連遺伝子の発現がTCPOBOP投与により変動し、乳幼児期におけるCARの活性化はホルモン代謝を亢進することが示唆された。そこで、乳幼児期の成長に重要な甲状腺ホルモンに着目してさらに解析したところ、TCPOBOP投与により、甲状腺ホルモン代謝酵素UGT1A1のmRNAレベルは増加し、甲状腺ホルモンシグナルの標的遺伝子であるIGF1及びKLF9のmRNAレベルは低下した。血漿中甲状腺刺激ホルモン（TSH）レベルはTCPOBOP処置により増加傾向を示した。
次に、CAR活性化の成長への影響を調べるため、生後15日齢の野生型及びCAR欠損型の雄性マウスにTCPOBOPを15日間隔で2回腹腔内投与し、経時的に体重と握力を測定した。その結果、TCPOBOP処置に伴う体重増加率及び握力の低下が野生型マウスにおいてのみ認められた。また、初回投与から30日後の血漿TSHレベルを測定したところ、野生型マウスのみで増加が認められた。
以上の結果より、乳幼児期における化学物質曝露によるCARの活性化は、甲状腺ホルモンの代謝を亢進し、甲状腺ホルモンシグナルの抑制に伴う成長遅延を引き起こす可能性が示された。
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