Investigation of the next-generation and late-onset effects of drugs focusing on liver maturation and liver function regulated by the nuclear receptors PXR and CAR

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20K07202
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: University of Shizuoka
• Principal Investigator: Yoshinari Kouichi 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (60343399)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 志津 怜太 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (50803912) ; 保坂 卓臣 静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30611579) ; 柿崎 暁 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (80344935)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 核内受容体 / 化学物質 / 肝臓 / 甲状腺ホルモン / 薬物代謝酵素 / 成長障害 / 遺伝子発現

Outline of Final Research Achievements

In this study, we investigated the effects of the nuclear receptor CAR activation on the development of infant mice. Intraperitoneal administration of a CAR activator to 15-day-old and 8-week-old male mice induced changes in the expression of endocrine metabolism-related genes in an infant-specific manner, including upregulation of thyroid hormone-metabolizing enzymes and down-regulation of target genes of thyroid hormone signaling. Next, a CAR activator was administered to 15-day-old wild-type and CAR-null male mice. We observed treatment-associated decreases in body weight gain and grip strength and increases in plasma TSH levels only in wild-type mice. These results suggest that CAR activation during infancy causes growth retardation associated with the suppression of thyroid hormone signaling.

Free Research Field

毒性学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、胎児期や乳幼児期における化学物質のばく露が発達や成長に及ぼす影響が社会的な問題となっている。肝に高発現する核内受容体CARは、多種多様な化学物質により活性化されて種々の代謝酵素の発現を誘導し、ホルモン代謝やエネルギー代謝にも影響を与える。そこで本研究では、CAR活性化が乳幼児期マウスの発達に及ぼす影響の解明を目指した。その結果、乳幼児期における化学物質曝露によるCARの活性化は、甲状腺ホルモンの代謝を亢進し、甲状腺ホルモンシグナルの抑制に伴う成長遅延を引き起こす可能性が示された。これらの結果は、化学物質の発生・発達毒性の分子機序を理解する上で有用な知見を提供すると考えられる。